По мере расширения экономических связей с Востоком, включения греческих городов Восточного побережья Апеннинского полуострова в состав Римско-италийского союза сенат все более понимал необходимость установления своего господства и в омывающем ее с востока Адриатическом море.
1. Война с иллирийскими племенами. Иллирийские племена были ближайшими соседями Римской республики на Западном побережье Балкан. Они жили в условиях военной демократии, лишь у наиболее развитых из них (например, в области с центром Скодры) начался процесс образования государства. Скудная почва их гористой страны побуждала иллирийцев искать в дополнение к занятию сельским хозяйством иных источников доходов. Иллирийцы находили их в морском разбое, который в III в. до н. э., после падения морского могущества Тарента и Сиракуз в Ионийском и Адриатическом морях, достиг такого размаха, что нарушал торговые связи как греческих городов, так и римских купцов. Захват иллирийцами Коркиры — важного острова на морском пути из Италии на восток — явился причиной войны с иллирийцами. Формальным поводом послужили жалобы италийских купцов и просьбы о помощи нескольких греческих городов. Римляне направили в 229 г. до н. э. против иллирийцев флот и быстро разбили быстроходные, но легкие суда противника, десантная армия римлян заняла Иллирийское побережье, разрушив укрепления и города, оттеснила местное население в глубь страны. Территория государства Скодры была сокращена. Иллирийские племена оказались данниками Рима. Захватив Иллирийское побережье, римляне установили политическое влияние над многими греческими городами западной части Балканского полуострова. Их гавани стали стоянками римского флота в Адриатическом море. Таким образом, Рим приобрел важные опорные пункты для дальнейшего наступления на Восток. Захват Римом Иллирийского побережья отрезал выход Македонии к Адриатическому морю. Вместо слабых и разрозненных иллирийских племен западным соседом Македонии стал могущественный Рим.
2. Вторая Македонская война. В то время когда римляне воевали с Ганнибалом, на Востоке возник военно-политический союз Македонии и царства Селевкидов. Филипп V Македонский и Антиох III стремились к переделу областей Восточного Средиземноморья. Воспользовавшись ослаблением Египта при малолетнем царе Птолемее V, Филипп V и Антиох III заключили соглашение о захвате и разделе владений Птолемеев на островах Эгейского моря, в Малой Азии и Сирии. Предполагалось, что Антиох завладеет Келесирией, Финикией и Кипром, а Филипп — малоазиатскими территориями Египта в Карии, островами Эгейского моря и Киреной. Однако совместных военных действий и взаимной помощи союзников договор этот не предполагал, сказалось их взаимное недоверие и соперничество в борьбе за гегемонию в Восточном Средиземноморье. Заключив договор, Антиох III занял всю Келесирию, Филипп же захватил греческие города в проливах, разграбил побережье Пергама и оккупировал Карию. Захваты Филиппа и угроза превращения Македонии в сильнейшее государство в Эгейском море вызвали выступление против Филиппа V Пергамского царства, Родоса, Византия, Афин и других греческих городов. Таким образом, в Эгейском бассейне сложился антимакедонский военный союз. В войне с пергамо-родосским союзом Филипп V потерпел поражение в морском сражении при острове Хиосе (201 г. до н. э.).
Развивая военные действия против Филиппа V, союзники обратились за помощью к Риму. Римляне не были заинтересованы в усилении Македонии. Захваты Филиппом островов Эгейского моря и юго-западных областей Малой Азии затруднили бы политическое и экономическое проникновение в бассейн Эгейского моря, а овладение Киреной могло поставить под угрозу мореплавание римлян во всем Восточном Средиземноморье. В Риме учитывали, что Филипп V в войне с Родосом и Пергамом потерял часть своей армии и флота и не имел ни времени, ни средств для скорого восстановления своих сил. Кроме того, вступая в войну с Филиппом, Рим мог получить сильных союзников в лице Родоса и Пергама. Вопрос о войне с Македонией был решен положительно в сенате и был вынесен на народное собрание, которое в конце концов санкционировало войну. Одновременно на Восток было направлено посольство, которое должно было добиться нейтралитета Антиоха III и укрепления союза римлян с антимакедонской коалицией. Римским послам удалось, согласившись на захват Антиохом Келесирии, добиться его нейтралитета во время войны между Филиппом и антимакедонской коалицией во главе с Римской республикой. С Пергамом и Родосом был заключен союз, просуществовавший более четверти века и сыгравший решающую роль в борьбе римлян с Македонией.