В XVI в. Франция вступала самым населенным королевством Европы (от 16 до 20 млн жителей), обладающим мощнейшим по тем временам государственным аппаратом (только на королевской службе находилось до 5 тыс. чиновников). В первой половине столетия продолжался экономический и демографический рост, расцвет французской культуры, укрепление французской государственности. Итальянские войны оборачивались ростом налогов, но военные действия велись в основном за пределами королевства, и этот период был временем сравнительного спокойствия. Историки часто называют XVI век «прекрасным» (le beau XVI-e siècle).
Людовик XII умер 1 января 1515 г., не оставив наследников мужского пола. Логика Салического закона возвела на престол еще одного крупного апанажиста, молодого Франциска Ангулемского, приходящегося королю двоюродным братом и женатого на его дочери. Франциск I (1515—1547) в самом начале своего правления добился крупного успеха. Возобновив войну, он в битве при Мариньяно (1515) разгромил швейцарских наемников, оборонявших герцогство Миланское. Считавшиеся прежде непобедимыми, швейцарцы были сметены французской артиллерией. Их разгром довершила дворянская конница. Прямо на поле боя король, проявивший большую отвагу, был посвящен в рыцари. Этот обряд совершил над ним ветеран Итальянских войн Пьер Байярд — дворянин из Дофине, имевший репутацию образцового «рыцаря без страха и упрека». Таким образом король выразил почтение дворянским ценностям и рыцарскому идеалу.
Следующим успехом Франциска I было подписание конкордата с папой Львом X в Болонье (1516). Папа добился отмены Прагматической санкции 1438 г., но признал за королем право назначать своих ставленников на должности епископов и аббатов, которые затем автоматически одобрялись Римом. Король мог, таким образом, распоряжаться значительной частью церковных доходов. Этот альянс королевской власти и папства задевал интересы французского духовенства как сословия и практически лишал его канонических прав выборности должностей, сокращая возможности регулировать церковную жизнь. Парижский университет попытался оказать сопротивление регистрации Болонского конкордата в Парижском парламенте (а только после этого королевский акт обретал силу закона). Университетские адвокаты даже возбудили иск против конкордата, пользуясь определенным сочувствием у судей парламента. Королю, однако, удалось навязать свою волю.
Подданные почувствовали жесткую руку молодого монарха и некоторое изменение стиля власти. Вместе с тем начало его правления вызывало величайшие надежды. Король-рыцарь, покрывший себя воинской славой, был галантным кавалером, страстным охотником, тонким ценителем искусств. Недаром итальянский гуманист Бальтазар Кастильоне, обрисовывая правила придворной жизни еще до начала правления Франциска, выражал уверенность в том, что герцог Ангулемский воплощает в себе идеал придворной культуры. Но это был также и король-гуманист. Получив блестящее образование под руководством своей старшей сестры Маргариты (которая впоследствии станет королевой Наваррской), он хорошо знал древние языки и вел переписку с видными гуманистами, например с Эразмом Роттердамским.
В 1519 г. Франциск I, Генрих VIII Английский и молодой испанский король Карл I объявляют о своих притязаниях на освободившийся после смерти Максимилиана Габсбурга императорский престол. Генрих VIII быстро вышел из борьбы, но Франциск I не скупился тратить огромные суммы на подкуп немецких князей-курфюрстов, избиравших императора. Однако императором под именем Карла V стал король Испании. В его владения, помимо земель Пиренейского полуострова, вошли недавно открытые земли Нового Света, территории юга Италии, а также Нидерланды, ведь Карл был прямым наследником Карла Смелого, последнего Бургундского герцога. Карл V стремился вернуть земли, захваченные французами, — как Бургундию, так и Миланское герцогство, считавшееся имперским леном. Еще одним яблоком раздора было королевство Наварра. Таким образом, Франция со всех сторон оказалась окруженной владениями, принадлежавшими Карлу V. Война между королем и императором была неизбежна.