При вступлении Изабеллы на престол он, казалось, по-прежнему оставался чужд всякого честолюбия, отказываясь от архиепископского звания и кардинальской шляпы. Это особенно выделяло его из массы жадного к почестям и титулам испанского духовенства и создавало ему славу бескорыстно преданного религии проповедника, тем более что в своих обличениях он не останавливался ни перед чем, обрушиваясь подчас и на самых высокопоставленных представителей светской и духовной власти. Однако под личиной скромности Торквемада таил смелый план: он рассчитывал стать выше епископов и других членов духовной иерархии — он мечтал получить особые полномочия и возглавить борьбу с ересью. В качестве инквизитора он обнаружил необыкновенные организаторские способности, удивительную выдержку, не знавшую границ жестокость и поражавшее всех хладнокровие. Из его рук не ускользал ни один еретик; никакой грешник не мог рассчитывать на снисхождение или милосердие, когда в трибунале заседал Торквемада. Если принять во внимание, что наряду с этими качествами Томас отличался глубокой преданностью королевской семье, то станет вполне понятно, почему Фердинанд, мечтавший установить единство религии, и Изабелла, стремившаяся искоренить в своей стране безбожие, остановили свой выбор на Торквемаде, когда дело дошло до выбора великого инквизитора. Точная дата его назначения не известна; большинство историков считают началом деятельности Торквемады в этом качестве середину сентября 1483 года.
С получением звания великого инквизитора в Торквемаде произошли значительные перемены: прежний аскет, не евший никогда мяса и не носивший иного платья, кроме простой рясы, стал жить в богатых хоромах, окруженный многочисленной челядью; в его распоряжении находились 250 вооруженных пехотинцев и 50 кавалеристов. Боясь своих многочисленных врагов, Торквемада старался не выезжать без свиты и всегда имел у себя на столе «рог единорога», защищавший его от отравления. Бывший бессребреник, отказавшийся от архиепископского звания, не брезговал теперь, несмотря на запрет доминиканского ордена обладать какой-либо собственностью, богатствами осужденных еретиков и копил огромные суммы, стекавшиеся к нему от людей, которые добровольно являлись в инквизиционные трибуналы, чтобы покаяться в прегрешениях. Правда, средства эти шли большей частью на богоугодные дела: так, Торквемада потратил много денег на постройку роскошного монастыря Св. Фомы Аквината в Авиле, на увеличение и украшение монастыря Св. Креста в Сеговии и на различные учреждения своего родного городка, — тем не менее все это мало напоминало сурового и скромного проповедника в Вальядолиде. Уже первые шаги Торквемады свидетельствовали о том, что его вмешательство в дела правосудия будет безгранично и что всякий оправдательный приговор встретит в нем непримиримого врага. Когда, например, трибунал в Медине при рассмотрении одного дела, в котором участвовало много лиц, вынес некоторым из обвиняемых оправдательный приговор и послал его на утверждение Торквемады, тот отдал приказ заключить в тюрьму оправданных и держать их там до нового суда, которым должен был руководить специально посланный для этой цели инквизитор. Обвиняемые снова были брошены в темницу, подверглись пытке, и в конце концов посланец Торквемады вынес двум из них обвинительный приговор, но остальных все-таки оправдал. Казалось, что на этот раз оправдание войдет в законную силу, однако постановление вторичного суда тоже не пришлось по вкусу великому инквизитору, желавшему, чтобы все преступники были сожжены. Он приказал в третий раз арестовать виновных, перенес трибунал из Медины в Вальядолид и достиг своей цели: несчастные взошли на костер.
Одной из важнейших своих задач Торквемада считал выработку общих правил, которыми должна руководствоваться инквизиция. Для этой цели в ноябре 1484 года королевским ордонансом в Севилье были собраны «инквизиторы, теологи, люди образованные и добросовестные». Собрание, проходившее под председательством Торквемады, приняло следующие правила.
«1) Вновь назначаемые инквизиторы, прибывая на место, созывают в главной церкви духовенство, архиепископа, коррехидора, рехидоров или муниципальных чинов, а также губернатора, чтобы принять от них клятву верности.
2) В главной местной церкви вывешивается объявление, где перечисляются все те меры наказания, которые угрожают лицам, совершившим преступление, входящее в категории ереси или вероотступничества, а также не явившимся добровольно перед инквизиторами, чтобы покаяться в течение срока милосердия, и также тем, которые будут сопротивляться проведению в жизнь определенных Святым Трибуналом мер.