Первое упоминание о появлении в Испании иллюминатов относится к 1498 году; судя по всему, они прибыли сюда из Италии и привлекли внимание инквизиции не сразу. Учение их распространялось прежде всего женщинами, которые называли себя пророчицами. Большую известность приобрела «святая пророчица» из Пьедраиты, которая утверждала, что часто ведет беседы со Св. Девой и т.д. По мере того как она переходила из города в город и росла слава о ней, у инквизиции находилось в отношении ее все больше подозрений, и наконец дело дошло до великого инквизитора Хименеса. Тот, однако, верил, что пророчица одарена божественной мудростью, и не стал принимать против нее никаких мер. Более того, пророчицу посетил и выслушал король Фердинанд. Все это, однако, не понравилось в Риме. В 1510 году папа Юлий II поручил нунцию Джованни Руфро и епископам Бургоса и Вича расследовать все обстоятельства, связанные с пророчицей, предоставив им право «с корнем вырвать этот скандал, если в нем заключается лишь одно женское легкомыслие». Как шло расследование, мы не знаем; известно только, что пророчица не была подвергнута никакому наказанию. Несколько позже к Хименесу поступил донос на мистика, который говорил, что Бог открыл ему, будто от него святая женщина родит пророка, который исправит земной мир. Этого мистика арестовали, но о том, что было с ним дальше, сведений не сохранилось.
Ранними центрами мистицизма в Испании были Гвадалахара и Пастрана. Около 1521 года здесь одновременно обратили на себя внимание инквизиции несколько иллюминатов. Сначала главой их была белошвейка Изабелла де ла Крус, затем наибольшую известность приобрела Франсиска Эрнандес. Обаятельная женщина, она имела поклонников среди выдающихся людей Испании и отчасти даже с их помощью создала целую мистическую школу. Инквизиция поначалу не принимала ни против нее, ни против ее последователей резких мер. Позже, впрочем, несколько мистиков, позволявших себе эпатирующие речи в людных местах, были арестованы. Виднейшим из них был Педро Руис де Алкарас, слова которого признали кощунством. После пытки он отрекся от учения иллюминатов. Суд инквизиции примирил его с церковью и приговорил к заключению в тюрьму, лишению имущества и розгам, причем сечь Алкараса должны были последовательно в Толедо, Гвадалахаре, Эскалоне и Пастране, где он проповедовал свои взгляды.
В 1532 году была арестована сама Франсиска; она выдала инквизиции многих своих поклонников. Примерно в это же время взяли под стражу группы мистиков в Толедо; их главой была двадцатипятилетняя Петронила де Люсена. И с Франсиской Эрнандес, и с толедскими мистиками инквизиция обошлась сравнительно мягко. Но в дальнейшем распространение мистических идей, а также очевидная их связь, с точки зрения инквизиции, с лютеранством побудили Супрему начать с иллюминатами и квиетистами энергичную борьбу. В письме великого инквизитора Вальдеса Павлу IV от 9 сентября 1558 года говорится, что лютеранская ересь ведет начало от тех, кого называют иллюминатами. В этом же году трибуналы получили приказ учредить над иллюминатами особый надзор. Супрема разослала им длинный перечень ложных взглядов, характеризующих эту секту, отныне признаваемую в числе самых опасных, дабы инквизиторы могли более определенно формулировать свои обвинения.
14 июня 1579 года в Льерене было устроено аутодафе, на котором предстали пятнадцать иллюминатов, — десять мужчин и пять женщин; за исключением сапожника Хуана Берналя все мужчины были духовного звания — они обвинялись в сожительстве со своими духовными дочерьми. Всех духовных лиц приговорили к каторжным работам, тюремному заключению и денежному штрафу. Объявленная главной преступницей пророчица Санс провела все аутодафе с кляпом во рту; ее осудили на вечное заточение и 400 ударам плетьми, причем 200 ударов она должна была получить в Льерене, где происходил суд, и 200 — в Ла-Фуэнте-дель-Маэстре, где постоянно жила.
В 1605 году монах-францисканец Хуан де ла Крус представил толедскому трибуналу записку, в которой доказывал, что взаимные ласки лиц, стоящих на высокой ступени духовного развития, возвышают душу, если ласки эти не сопровождаются желанием грешить. Трибунал немедленно привлек его за это к ответственности. Инквизиция относилась достаточно мягко к тем, кого уличали в половых излишествах, но к тем, кто учил, что половая жизнь является богоугодным делом, не проявляла никакого снисхождения: Хуан де ла Крус подвергся различным унижениям, получил удары плетьми и был заточен в монастырь на шесть месяцев.