Нередко также светская власть обращалась к инквизиции, когда желала наказания духовного лица, оказавшегося в оппозиции к ней. Так, пострадал известный историк иезуит Хуан Мариана. В 1609 году он издал в Кельне книгу с рассуждениями об испанской монетной системе, в которой содержалось немало резких выпадов в адрес правительства и, в частности, королевского фаворита герцога Лермы. Так как Мариана занимал видное положение, правительство не решилось прямо выступить против него, но Филипп III по инициативе Лермы обратился к папскому нунцию, который, со своей стороны, побудил толедский трибунал начать против Марианы преследование. Мариана был арестован и просидел в тюрьме год, и случай с ним далеко не единственный. Сохранился меморандум, направленный в 1632 году барселонским инквизиционным трибуналом королю Филиппу IV, где перечисляются услуги, оказанные трибуналом, среди которых были и аресты влиятельных лиц. Впрочем, и без всего этого очевидно, что королевская власть при необходимости опиралась на помощь прекрасно организованной и распоряжавшейся бесчисленными шпионами инквизиции. Почти во всех интригах, случавшихся при дворе, можно отыскать след инквизиции. Среди прочего, например, она сыграла важную роль в падении фаворитов Родриго Кальдерона и Оливареса.
Кальдерон был секретарем Филиппа III и в течение многих лет определял очень многое при дворе, где у него, однако, были и сильные враги. Инквизиторы выдвинули против него обвинение, будто он прибегает к чародейству, чтобы завоевать симпатии Филиппа, и в 1621 году Кальдерона приговорили к смертной казни. Граф Оливарес был любимым и первым министром Филиппа IV. В 1634 году он вступил в переговоры с евреями Африки и Леванта, надеясь оживить испанскую торговлю. Этого оказалось достаточно, чтобы инквизиция приняла участие в направленных против него интригах. Правда, жизнь Оливаресу, как ни странно, спас великий инквизитор Арсе-и-Рейносо, получивший в свое время благодаря ему епископии Авилы и Паленсии. Дело замяли, но Оливарес вынужден был подать в отставку. Вслед за этим на него посыпались обвинения в самых разных преступлениях, вплоть до намерения отравить папу Урбана VIII. Тут уж великий инквизитор ничего не мог, да и, вероятно, не хотел сделать, и против Оливареса было открыто следствие по всей форме. Это окончательно добило бывшего первого министра, и он умер, избавив себя от дальнейших страданий.
Особенно ярко проявилась политическая роль инквизиции в знаменитом деле Антонио Переса, секретаря короля Филиппа II. Даровитый Перес добился безграничного доверия Филиппа и стал, таким образом, могущественнейшей фигурой в Испании. С благородством и изяществом манер в нем соединялись замечательные способности; в то же время он охотно предавался светским удовольствиям, приводя в изумление окружающих роскошью и великолепием своей повседневной жизни. Тайной любовницей Переса стала вдова его покровителя принцесса Эболи, склонность к которой, как считается, имел и Филипп II. В 1577 году в Мадрид прибыл Хуан Эскобедо, посланец побочного брата короля Хуана Австрийского, который в это время был правителем Нидерландов. Отношения между братьями были непростыми, а тут еще от имени своего патрона Эскобедо настойчиво требовал денег и этим довел короля до крайней степени раздражения. В конце концов Филипп поручил Пересу покончить с Эскобедо. Перес с тем большей охотой принял на себя это поручение, что Эскобедо узнал о его связи с принцессой и готов был сообщить об этом королю. После двух неудачных попыток отравления Эскобедо в ночь на 31 марта 1578 года был зарезан на улице наемными убийцами.
Следы скрыть не удалось, и подозрение в организации убийства пало на Переса. Филипп, уверенный, что Перес действовал исключительно в его интересах, всячески защищал секретаря, но затем узнал о любовной связи, существовавшей между Пересом и принцессой, и в нем заговорило чувство ревности. В ночь на 29 июля 1579 года Перес и принцесса были арестованы. После двухлетнего бессудного заключения принцесса была освобождена, но дело ее тянулось еще более десяти лет, до самой ее смерти 2 февраля 1592 года.