Смерть Иннокентия VIII в 1492 году изменила положение дел в пользу Фердинанда. Новый папа Александр VI не только подтвердил в 1494 году, что высшая апелляционная власть принадлежит великому инквизитору, но и назначил одного из генеральных инквизиторов, Франсиско де ла Фуэнте, апелляционным судьей для всех инквизиционных дел. При этом, не желая отказываться от прибыльной статьи доходов, Александр VI продолжил продавать индульгенции. Когда же недовольство этим короля достигло предела, папа опубликовал 29 августа 1497 года буллу, в которой с мнимым возмущением говорил о том, что еретики получают иногда от курии — помимо его воли, разумеется, — индульгенции, освобождающие их от всяких наказаний; поэтому, считая такое положение крайне вредным для церкви и религии, папа объявляет потерявшими значение прежде выданные индульгенции; отныне они будут облегчать лишь совесть преступника, но не освобождать его от инквизиционного, светского или иного суда. 17 сентября 1498 года Александр VI известил инквизиторов, что следует преследовать еретиков, не считаясь с имеющимися у них индульгенциями, так как все они индульгенций не заслуживают.
В то же время в присутствии самого папы в Риме было устроено аутодафе, в котором участвовали 230 кающихся маранов, прибывших из Испании; наказание их носило характер денежных штрафов, то есть Александр VI не мытьем, так катаньем брал свое. Это вызвало крайнее недовольство Фердинанда, запретившего всем этим маранам возвращаться в Испанию без особого разрешения короля. Был также издан эдикт, в силу которого бежавшие от преследования инквизиции за границу в случае возвращения в Испанию подлежали без всякого суда немедленной казни, причем треть их имущества отдавалась тому, кто укажет на них инквизиции, а у скрывавших их, равно как и у чиновников, не выполнявших этого эдикта, конфисковалось имущество.
Римская курия слишком дорожила доходом от продажи индульгенций, чтобы отказаться от него, не устроив себе какую-либо компенсацию. Едва только Александр VI согласился признать недействительность выданных индульгенций, как сразу же стали назначаться комиссии, расследующие причастность к ереси того или иного лица. Комиссии эти не безвозмездно выносили приговоры, противоречащие постановлениям инквизиционных трибуналов.
Избранный папой 1 ноября 1503 года Юлий II, как и его предшественники, время от времени выдавал индульгенции, назначал особые комиссии для рассмотрения некоторых еретических дел и пытался вернуть право апелляционного суда Римской курии. При этом он менял свои решения в зависимости от того, что считал для себя наиболее выгодным в конкретный момент, нисколько не принимая во внимание недавно данные за определенную сумму торжественные обещания. В конце концов между ним и Фердинандом 31 августа 1509 года было заключено соглашение, согласно которому Супрема должна была собрать все индульгенции, рассортировать их на полученные по заслугам и обманным путем; обманщики подлежали строгому наказанию, а «справедливые» индульгенции следовало снабдить подписью королевского консула; без этой подписи отныне все индульгенции объявлялись недействительными.
Это не помещало очередному папе Льву X выдавать индульгенции без всякого согласования с испанскими чиновниками — особенно после того, как 23 января 1516 года умер Фердинанд II. Более того, Римская курия при нем нередко стала вмешиваться в самые мелкие дела инквизиции. Показательно дело некоего Бернардино Диаса. В 1518 году он был привлечен толедским трибуналом к суду и вскоре оправдан; полагая, что доносчиком был его знакомый Бартоломе Мартинес, Диас, выйдя из тюрьмы, убил его и бежал в Рим. Инквизиционный трибунал приговорил его к сожжению in effigie, а также арестовал его жену и нескольких друзей по подозрению в соучастии в убийстве. Тем временем в Риме Диасу удалось получить отпущение греха при условии, что он даст известное удовлетворение родственникам Мартинеса; его жену и друзей было предписано выпустить на свободу. Инквизиция отказалась это сделать, а когда исполнители воли Римской курии потребовали возвращения конфискованного у Диаса и его друзей имущества, толедский трибунал их арестовал. Из Рима последовал возмущенный окрик: инквизиторам велели явиться в Рим, а когда они оставили это требование без внимания, их отлучили от церкви, что, в свою очередь, вызвало крайнее недовольство императора Карла V. По-видимому, дело это тянулось еще несколько лет и завершилось освобождением из толедской тюрьмы жены и друзей Диаса, то есть курия добилась своего.