Особые опасения по поводу вмешательства Рима в дела инквизиции возникли в Испании в 1542 году, когда папа Павел III учредил конгрегацию — своего рода генеральное инквизиторство для всего христианского мира. Для успокоения испанского общественного мнения папа выпустил в 1548 году специальное послание, в котором объявлялось, что конгрегация нисколько не будет нарушать независимости испанской инквизиции. Это послание папы нередко служило могучим оружием в руках инквизиции, когда возникала необходимость отразить попытки поставить Мадрид в подчинение Риму. Тем не менее курия не считала свое дело проигранным, и тот же Павел III в 1549 году говорил о гегемонии папы в инквизиционных делах и о праве продажи индульгенций. Мало того, он и вслед за ним Юлий III заявляли, что папские охранительные грамоты освобождают не только совесть, но и тело преступника, а потому никакие духовные или светские суды не могут привлечь к ответственности того, кто владеет индульгенцией.
В царствование Филиппа II конфликт между курией и инквизицией продолжался с той же остротой. В 1568 году Филипп жаловался своему послу Хуану Суньиге на то, что в Рим подаются апелляции не только на дела, касающиеся вероисповедных вопросов, но и всякие другие. Суньига разговаривал на этот счет с папой Пием V, но ничего не добился. Точно так же получил отказ аббат Брисеньо, отправленный в 1580 году к Григорию XIII с просьбой не давать в Риме убежище еретикам, бежавшим от инквизиции. Хуже того, курия как ни в чем не бывало продавала этим еретикам индульгенции. С другой стороны, инквизиция почти перестала с ними считаться. Типичная история произошла в 1591 году в Толедо. Здесь на аутодафе предстали 24 человека, обвинявшиеся в исполнении иудейских обрядов, и один из них, Франсиско де Вега, предъявил охранную грамоту курии, выданную ему, его матери и сестре. Но инквизиция эту индульгенцию проигнорировала, и де Вега был наказан наравне с прочими обвиняемыми.
Столь твердая позиция нанесла страшный удар доходам Римской курии и, казалась, сделала инквизицию победительницей в споре, который продолжался более столетия. Однако курия недолго пребывала в унынии, и в XVII веке испанские еретики снова начинают обращаться за помощью в Рим. Более того, курия в отношении испанских дел почувствовала такую силу, что в 1637 году даже потребовала, чтобы великий инквизитор Антонио де Сотомайор явился к папскому престолу и отчитался в своих неправильных действиях.
Наиболее характерным, интересным и продолжительным столкновением между Римом и Мадридом следует считать дело Иеронимо Вильянуэвы. Принадлежавший к древней арагонской семье Вильянуэва сумел расположить к себе Филиппа IV и его первого министра Оливареса и стал одним из виднейших сановников государства. В 1623 году на средства Вильянуэвы в Мадриде был основан монастырь Сан-Пласидо, поставивший себе задачей восстановление ослабевшей дисциплины Бенедиктинского ордена. Выговорив себе право назначения руководителей монастыря, Вильянуэва определил туда духовником священника Франсиско де Кальдерона. Не прошло после этого и года, как в одну из монахинь вселился бес. «Болезнь» быстро распространилась среди других обитательниц монастыря; в числе двадцати двух одержимых оказалась и аббатиса Тереза. Кальдерон считался искусным заклинателем бесов, но на этот раз его заклинания не произвели никакого действия. Дикие выкрики одержимых были записаны, ибо существовало поверье, что демоны часто по воле Бога возвещают истины, скрытые от людей. Таких записей собрали почти 600 страниц. Они были отредактированы таким образом, что выглядели как предсказания. Эти предсказания возвещали, что монастырь станет очагом реформы не только ордена, но всей церкви, а одиннадцать монахинь сделаются апостолами Нового Завета, причем на одной из них почиет дух св. Петра, на другой — дух св. Павла, и т. д. Кальдерон же представит Самого Христа, при этом ему пророчили кардинальскую шляпу, а затем папский престол, который он будет занимать в течение тридцати трех лет. Во всем этом должен был принять участие Вильянуэва, которому предсказания сулили стать кардиналом.
В 1628 году монах Алонсо де Леон донес обо всем инквизиции. Кальдерон пытался сбежать, но был схвачен. Монахинь поместили в тюрьмы инквизиции и начали допрашивать. Кальдерон, трижды подвергнутый мучительным пыткам, ни в чем не сознался. 27 апреля 1630 года на основании показаний свидетелей его осудили за проповедь учения о безгреховности и других ересей, приписываемых иллюминатам, и приговорили к пожизненному заключению. Терезу сослали на четыре года в отдаленный монастырь, монахинь рассеяли по разным обителям.