Не вполне понятно, считал ли Сулейман, что его теплые отношения с Франциском будут иметь следствием оказание практической помощи. Когда в 1526 году султан вторгся в Венгрию, у него были на то свои причины, и результаты недавно проведенных исследований говорят о том, что такие намерения возникли у него еще в 1521 году после закончившейся успехом осады Белграда. Победы Селима стабилизировали обстановку на восточных границах, к тому же война османских мусульман со своими единоверцами в Иране Сафавидов и в государствах мамлюков никогда не пользовалась популярностью среди военных империи. Как только в 1522 году рыцари-госпитальеры были изгнаны из своей базы на Родосе, вполне реальной стала возможность воспользоваться падением Белграда для вторжения в Венгрию.
После победы при Мохаче Сулейман двинулся в направлении венгерской столицы Буды и 11 сентября вошел в город. Современник султана Мехмеда II, король Матиаш Корвин, был щедрым меценатом и разборчивым коллекционером памятников итальянского искусства: изделий из ткани, керамики, золота, стекла, а также скульптуры. Он также был основателем знаменитой библиотеки. Владение трофеями уже несуществующих королевств стало красноречивым свидетельством превосходства османских завоевателей, которые вернулись в Стамбул с богатой добычей. Было захвачено множество рукописей: спустя столетия некоторые из них вернулись на Запад. Считается, что в 1887 году султан Абдул-Хамид II вернул Венгрии то, что еще оставалось. Однако кое-что, возможно, до сих пор хранится в библиотеке дворца Топкапа. Пара огромных бронзовых подсвечников, доставленных из кафедрального собора Девы Марии в крепости Буда, все еще стоят по обе стороны от места молений в Айя Софии.
Направления будущего конфликта Османской империи с австрийскими Габсбургами стали очевидными, когда после смерти короля Людовика появились два соперничающих претендента на венгерский трон. Венгерский сейм избрал преемником воеводу Трансильвании Иоанна Заполью, который являлся родственником Людовика по линии жены и после состоявшейся в ноябре 1526 года коронации стал королем Венгрии. Между тем, эрцгерцог Фердинанд, который по праву своей супруги претендовал на троны Венгрии и Богемии, в октябре 1526 года был избран королем Богемии. В ноябре та фракция сейма, которая поддерживала Карла V, избрала Фердинанда королем Венгрии. Опасения, которые внушала Османская империя, помогли ему взойти на оба трона, так как многие венгерские дворяне считали, что более всего этой угрозе способна противостоять династия Габсбургов. В сентябре 1527 года Фердинанд изгнал Заполью из Буды и после состоявшейся 3 ноября коронации стал королем Венгрии.
Для турок смерть Людовика во время битвы при Мохаче все изменила, поскольку теперь им противостояла не крайне ослабевшая после правления Матиаша Корвина независимая Венгрия, а династия, столь же честолюбивая, как и их собственная. Теперь Фердинанд стал воплощением врага Османской империи в Центральной Европе, и в последнее время приводятся доводы в пользу того, что раньше или позже все равно созрели бы условия, заставившие турок действовать более энергично в отношении Габсбургов на всем протяжении их общей границы. Карл не мог оказать Фердинанду никакой помощи в борьбе с турками, поскольку в 1527 году ему пришлось снова защищаться от нападений лиги, которую возглавила Франция, чтобы оказать сопротивление господству Габсбургов в Европе. Печальным результатом этой борьбы стало то, что в мае того же года его войска разграбили Рим, а папа, который присоединился клиге, был взят в плен. В 1528 году французы взяли в осаду Неаполь, а в 1529-м, для того, чтобы развязать себе руки и заняться религиозными волнениями, вызванными Реформацией, Карл заключил Камбрейский мирный договор с Франциском, который вновь отказался от своих притязаний на итальянские земли.