В Средние века, особенно начиная с XII в., Александр Македонский стал первостепенным историческим и литературным персонажем. Он превратился в образец рыцарских ценностей, а с XIV в. даже включался в число девяти бесстрашных. Македонский-герой воплощал в себе мощь чрезвычайно действенную и хрупкую одновременно.
Кончина непобедимого героя в результате отравления как очевидная истина переходила из произведения в произведение. Писали также, что Александру и раньше приходилось иметь дело с ядом: его пытались отравить еще в юности. Не слишком известный по античным источникам эпизод появился в политическом трактате Secretum secretorum. Относящийся, по-видимому, к Х в. он пришел в Западную Европу в XII в. через посредство арабов и вскоре был переведен на латинский язык. В трактате рассказывалось, что монарх чуть не стал жертвой коварства враждебного ему индийского правителя. Тот, дабы погубить царя, послал к македонскому двору «деву», принявшую небольшую дозу аконита, так что ее дыхание стало ядовитым. Бдительность проявил воспитатель Александра Ариетотель (в данном случае — не убийца, а спаситель героя), который вырвал своего весьма неосторожного воспитанника из смертоносных объятий. Миф о «деве-соблазнительнице» привлекал к себе внимание историков. В самом деле, в нем проявился присущий Средневековью мотив женоненавистничества: любовь женщины, с какой стороны на нее ни смотреть, считалась ядовитой и губительной. Кроме того, этот сюжет позволял проповедникам рассуждать о пагубном привыкании к греху, яду души, а медикам — рассуждать о митридатизации, т. е. иммунизации, организма против яда при помощи яда. Обладал он и политическим смыслом. Во-первых, речь шла об отравлении полководца враждебной державы, которого не могли победить силой оружия. Во-вторых, эта история учила монархов осторожности и мудрости, демонстрировала нужность и полезность философов (сиречь духовенства). Трактат Secretum secretorum приписывался Аристотелю, якобы пред_ остерегавшему своего ученика, смерти которого искали соблазнительницы, врачи и слуги, встававшие между ним и философом.
Средневековым литераторам, начиная с XII в., несвойственна осторожность в толковании причин смерти Александра. Историю полководца они знали из источников, богатых вымыслом. Кончина героя в самом деле становилась намного драматичнее и приобретала гораздо более глубокий смысл, если объяснялась преступным отравлением. Обычная болезнь оказывалась неоспоримо менее плодотворной с точки зрения развития повествования. Начиная с первой трети XII в. складывалась традиция трактовки сюжета о македонском царе, основанная на переводе Юлия Валерия и перелагавших его текстах. Около 1180 г. ее собрал воедино Александр Парижский, составивший новую эпопею из 16 000 двенадцатисложных строк. Этот автор широко использовал повествовательный потенциал финального эпизода жизни героя. Он писал, что повелитель призвал к своему двору Антипатра и Дивинуспатра, наместников Тира и Сидона, которых подозревали в заговоре. Последние медлили с прибытием и строили планы отравления монарха, которого не могли устранить силой. Средневековый поэт подробно рассказывал о приготовленном заговорщиками медленно действующем яде: он начинал отравлять организм через восемь дней после приема и убивал через десять дней. Эта деталь, разумеется, опосредован но восходила к «Эфемеридам», где говорилось, что Александр умер на десятый день. Однако в данном случае она служила идее об отравлении. Царь имел дурное предзнаменование и принял меры предосторожности, приказав подавать за столом слугам с обнаженными руками. Тем не менее он был сражен ядом, который предатели ввели себе под ногти. Почувствовав недомогание, отравленный потребовал рвотное перо, но на него также был нанесен яд. Испытывая страшные мучения, герой захотел утопиться в Евфрате. При этом он отказался разделить свою империю и успел еще отдать приказ о розыске и сожжении двух сбежавших предателей.
К концу XII в. относится еще одна независимая версия сюжета. В «Романе об Александре» или «Романе о совершенном рыцарстве» Томас Кентский (Евстафий) не так подробно описывал отравление монарха. Мать героя предупредила его, что наместнику Греции Антипатру не следует доверять. Царь вызвал Антипатра ко двору, а тот решил отравить своего господина. Он приготовил настойку морозника, которую во время пиршества подал монарху виночерпий. Ни о чем не подозревавший Александр спокойно выпил кубок с ядом и тут же почувствовал резкую боль, как от удара кинжалом. Отшвырнув кубок, он бросил Антипатру обвинение в измене и угрозу мести. Перед смертью отравленный успел произнести, что является не первым и не последним царем, который погибает от яда, поднесенного советниками-предателями.