Только после падения Гранады в 1492 г. Фердинанд и Изабелла присвоили Колумбу титул адмирала и отправили его «открывать острова и материки в Море-Океане и овладевать ими». Хотя его первая экспедиция, охватившая Багамские острова, Кубу и Эспаньолу (Гаити), убедила общественность в том, что Колумб действительно достиг Индии, но уже вторая экспедиция, завершившаяся в 1496 г., посеяла сомнения в характере его открытий. В ходе третьей экспедиции он по меньшей мере достиг берегов Южной Америки — на берега Северной он никогда не ступал, но обе — и третья и четвертая — экспедиции сопровождались его жестокими личными страданиями. Колумб умер в Вальядолиде в 1506 г., богатый по тем временам, но убежденный в том, что заслуженной награды он не получил. До самой смерти великий путешественник был уверен, что достиг оконечности Малайского полуострова.
1513 г. н. э. Понсе де Леон, губернатор Пуэрто-Рико, якобы в поисках острова Бимини, на котором, как говорят, бьет Фонтан вечной молодости, открывает Флориду. Он называет новую землю Pascua florida, что значит «Цветущая Пасха». Далее он следует вдоль восточного побережья, огибает мыс, наносит на карту острова Флорида-Кис и затем исследует западное побережье.
Васко Нуньес де Бальбоа пересекает Панамский перешеек и выходит к берегам Тихого океана 25 сентября.
1517 г. н. э. Дон Диего Веласкес, губернатор Кубы, отправляет Франсиско Эрнандеса де Кордову исследовать полуостров Юкатан. Вскоре Кордова сообщат об увиденных прекрасных городах и баснословных богатствах, а также об решающих боях за выживание.
1518 г. н. э. Впервые привозят рабов из Западной Африки на Эспаньолу На этот раз Веласкес отправляет Хуана де Грихальву на полуостров Юкатан. Продвигаясь вдоль побережья Мексики, он попадает в поле зрения вождя ацтеков Моктесумы. Тем временем Алонсо Альварес де Пинеда отправляется на запад от Флориды в Мексиканский залив, исследует устье реки Миссисипи, ступает на землю Техаса и погибает в Мексике. В результате этих двух экспедиций было установлено, что западного пути в Индию не существует.
«У них нет оружия, они ходят обнаженными и ничего не умеют; они так трусливы, что даже тысячи не могут устоять против троих [вооруженных испанцев]. Они подходят для того, чтобы ими управляли, заставляли работать, выращивать растения или делать все, что нужно, например, строить города; их можно научить чтить наши традиции и носить одежду».
1519 г. н. э. Португальский мореплаватель Фердинанд Магеллан выходит в плавание во главе испанской экспедиции. Он открывает путь вокруг южной оконечности Южной Америки по проливу, который будет назван его именем, в 1520 г. Экспедиция завершает первое кругосветное плавание в 1522 г. Сам Магеллан умирает на Филиппинах еще в 1521 г.
Эрнан Кортес высаживается в Мексике с 600 людьми и по своей собственной инициативе, искусно используя союзников-индейцев и фатальную веру Моктесумы в то, что Кортес является воплощением вернувшегося бога Кецалькоатля, устанавливает полный контроль над Теночтитланом. В последующие два года разногласия в среде самих испанцев и появление нового правителя ацтеков Куаутемока приводят к кровопролитию. К 1521 г. империя ацтеков перестает существовать.
1521 г. н. э. Понсе де Леон возвращается во Флориду и на этот раз пытается основать торговую колонию в устье реки Калусахатчи, недалеко от современного Форт-Майерса. Яростное сопротивление местных «индийцев» не позволяет будущим поселенцам закрепиться на этом месте, и они вынуждены уйти. Понсе де Леон умирает от раны, нанесенной стрелой.
1524 г. н. э. Французский король Франциск I отправляет итальянца Джованни да Веррацано на поиски дотоле неизвестного морского прохода между Ньюфаундлендом и Флоридой. Подойдя 1 марта к берегу мыса Кейп-Фир в современной Северной Каролине, Веррацано проследовал на юг до того места, где сейчас располагается Чарлстон, а затем повернул на север. Хотя ему и не удалось найти путь среди узких проходов архипелага островов Аутер-Бэнкс, он был полностью уверен, что видел Тихий океан вдали за островной грядой. Далее путешественник прошел мимо двух заливов — Чесапикского и Делавэр — в акватории Атлантического океана, но детально описал Нью-Йоркский залив и реку Гудзон, а также дал название Род-Айленду. Его случайные встречи с коренными жителями носили по преимуществу дружественный характер до тех пор, пока он не достиг Мэна и не высадился на берег. Это место он описывает как «Землю плохих людей» из-за поведения индейцев абенаки, которые «выказывали всевозможные знаки неуважения, например, показывали свои голые зады и громко смеялись». Он возвращается домой из Ньюфаундленда в июне, положив начало притязаниям Франции на Северную Америку.
1526 г. н. э. Испанец Луис Васкес де Айльон выходит вместе с 500 человек с Эспаньолы и пытается основать поселение у реки Кейп-Фир на побережье Каролины. Впрочем, из-за болезней и отсутствия сотрудничества с местным населением в течение года Сан-Мигель-де-Гвадалупе был заброшен.
1528 г. н. э. Панфило де Нарваэс, один из конквистадоров, разгромивших ацтеков, высаживается с 600 человек в Тампа-Бей во Флориде и направляется на север в сторону Аппалачей. Он строит импровизированные плоты недалеко от Таллахасси в надежде доплыть до Мексики, но терпит крушение у берегов Техаса.
1532 г. н. э. Франсиско Писарро высаживается в Перу даже с меньшим количеством людей, чем Кортес. Он проводит похожую политику и похищает императора инков Атауальпу. В результате Писарро удается развалить империю инков за два года.
1534 г. н. э. В ходе двух последовательных экспедиций Жак Картье из Сен-Мало исследует Ньюфаундленд и залив Святого Лаврентия в надежде найти для Франции северо-западный морской проход в Азию. Проводник из племени гуронов ведет его вверх по морскому пути Святого Лаврентия в район, который они называют Канадой. Там 2 октября 1535 г. путешественник достигает Монреаля на месте деревни гуронов Ошелага.
1535 г. н. э. Эрнан Кортес следует вдоль побережья Мексики в Тихом океане и достигает Нижней Калифорнии.
1536 г. н. э. Альвар Нуньес Кабеса де Вака и еще три выживших члена экспедиции Нарваэса после нескольких лет путешествий к западу от острова Галвестон у побережья Техаса, во время которых они случайно натолкнулись на племена, близкие к юго-западным народам пуэбло, наконец достигли испанского аванпоста в мексиканском штате Сонора. Их красочные рассказы вкупе со слухами породили представление о несметных богатствах земель к северу от ранее исследованных районов.
1539 г. н. э. Эстебан, чернокожий мавританский раб и один из бывших компаньонов Кабеса де Ваки, ведет группу людей на юго-восток. Опередивший своего номинального лидера, францисканца Фрая Маркоса де Нису, Эстебан был убит в пуэбло Зуни Хауиккух на западе современного Нью-Мексико. Де Ниса поворачивает обратно, но отождествляет шесть деревень зуни с легендарными Семью городами Антильи, в результате чего рождается новый миф о Семи городах Сиболы.