В 1155 г. положение в Малой Азии изменилось: в Иконии власть перешла к новому султану — Кылич-Арслану II, не знающему жалости деспоту, вероломному политику. Агрессивные акции Кылич-Арслана неминуемо вели к конфликту с империей, и действительно в 1159 г. Мануил совершил большой поход против иконийского султана, затем византийцы нанесли сельджукам серьезное поражение, принудив к мирному договору18. В 1161 г. Кылич-Арслан явился в Константинополь. Хромого урода обхаживали с величайшей лаской: ему показывали дворцы, ипподром, казнохранилище; в его честь устраивались турниры; его одаряли щедрыми подношениями. За это султан обещал уступить ряд городов, не заключать договоров без согласия василевса, оказывать вооруженную помощь19. Правда, не все пункты договора были исполнены султаном, и в частности, он не выдал византийцам город Севастию. Но как быто ни было, после 1161 г. на ромейско-сельджукской границе долгое время не было столкновений, и это развязывало руки Мануилу для активной политики на западе. Впрочем, и Кылич-Арслан использовал мир с Византией, чтобы сломить сопротивление своих соперников в Каппадокии и Армении.
Евстафий Солунский, подводя итоги сельджукской политики Комнинов, писал, что Алексей оттеснил их от моря; что при Иоанне ромеи могли слышать вой этих диких волков, но уже не испытывали на себе их когти; при Мануиле же ярость агарян была укрощена, и они сменили стрелы на плуг, а вместо боевого коня запрягали подъяремных быков. Множество сельджуков в ту пору покидало — кто добровольно, кто под нажимом византийского оружия — родные селенья и находило приют на византийской территории, где возникла даже область достойная называться Новой Персией или же землей европейских «персов»20.
Образование крестоносных государств в Антиохии, Иерусалиме и других отвоеванных рыцарями областях поставило перед правительством Комнинов новую внешнеполитическую проблему. Окруженные морем мусульманских владений, оторванные от западноевропейских метрополий, Иерусалимское королевство и Антиохийское княжество были потенциальными союзниками империи в борьбе против арабов и турак. Однако их правители далеко не сразу согласились признать верховную власть Комнинов. Девольский договор 1108 г., передававший василевсу сюзеренитет над Антиохией, остался на бумаге: Танкред, унаследовавший Антиохийское княжество, отказался соблюдать условия унизительного для норманнов мира. Но после смерти Алексея преемникам Танкреда пришлось капитулировать.
Во второй половине 30-х годов Иоанн II, одержав ряд убедительных побед над сельджуками, вторгся в Киликию, где в конце XI столетия укрепились, опираясь на поддержку крестоносцев, армянские правители из династии Рубенидов21, и занял важнейшие киликийские крепости: Таре, Адану, Килиссу22. Левон Рубенид бежал, но немногим погодя был взят в плен и вместе с двумя сыновьями привезен в Константинополь. Осенью 1137 г. византийские войска подошли к стенам Антиохии. После недолгой осады и переговоров, в которых участвовал также иерусалимский король, князь Антиохии Раймунд признал себя вассалом Византии. На следующий год Иоанн вместе с латинскими рыцарями совершил успешный поход в глубь Сирии, взял ряд крепостей, а жителей большого города Шайзара обложил данью. На обратном пути василевс был торжественно встречен в Антиохии: по словам византийского ритора, мостовые устилались тканями, а благовония попирались ногами. Однако вскоре после похода Иоанна политическая обстановка в Сирии и Киликии снова осложнилась. Арабы Сирии объединились под властью атабека Мосула Нурэддина, а в Киликии утвердился освободившийся из константинопольского плена сын Левона Рубенида Торос. Армянский государь нанес поражение византийскому правителю Киликии Андронику Комнину и принудил его покинуть страну. Затем онвступил в соглашение с новым антиохийским князем Рено и побудил его совершить грабительский налет на византийский Кипр.
Казалось, что византийское влияние в Сирии совершенно подорвано — однако угроза со стороны Нурэддина заставляла значительную часть латинских феодалов искать сближения с Византией. Мануил мог рассчитывать, в частности, на поддержку иерусалимского короля. В 1158—1159 гг. Мануил повторил поход отца; византийские воины вступили в Таре, а правитель армянской Киликии Торос признал себя вассалом.
Затем пришла очередь Сирии. Рено Антиохийский не оказал сопротивления: он явился в лагерь императора с непокрытой головой, обнаженными руками и веревкой на шее; князя сопровождали босые и простоволосые монахи, умолявшие василевса простить Рено, Князь был допущен в палатку Мануила, принес присягу на верность и признал политическое и церковное верховенство империи: антиохийцы должны были принимать патриарха из Константинополя, посылать вспомогательные отряды в византийскую армию и передавали василевсу верховную судебную власть в городе. Балдуин III, король Иерусалима, также просил императора о защите. Оба латинских государя сопровождали Мануила при торжественном въезде в Антиохию: Балдуин ехал сзади, без королевских инсигний, а Рено шел, поддерживая стремя императора. Крестоносные государства капитулировали перед Византией, в которой видели единственную силу, способную защитить их от натиска мусульман. В конце 1161 г., скрепляя союз с Антиохией, Мануил женился вторым браком на антиохийской принцессе красавице Марии.