Оппозиция не была, однако, удовлетворена. Она заметно активизировалась зимой 1329/30 г. Больной Андроник III боролся со смертью. Согласно его воле, в случае его кончины власть переходила к Анне Савойской, которая ждала ребенка. Регентом должен был стать Кантакузин. Отстранение от престола непосредственных кровных родственников императора обеспокоило в равной мере старых врагов — и мать Андроника III Ксению, и Андроника II. Старый император, почти слепой к этому времени, не был в состоянии вести игру. Но враги Кантакузина использовали его имя. Поэтому всесильный временщик поспешил расправиться со стариком. Угрожая ему смертью, верный друг Кантакузина эпарх Константинополя Синадин принудил Андроника II к пострижению (он умер под именем монаха Антония 13 февраля 1332 г.).
Другим центром оппозиции была Ксения в Фессалоникеи вошедший к ней в доверие Сиргиан, который снова появился на политической арене. В 1329 г., до болезни императора, он был выпущен из тюрьмы и назначен правителем Фессалоники. Сиргиан не успел собраться с силами — Андроник III выздоровел. Оппозиция должна была затаиться. Император по-прежнему послушно следовал воле Кантакузина.
К 1330 г. договор с болгарами был преобразован в военный союз против Сербии, которая угрожала и Болгарии, и Византии. 1 мая Стефан Дечанский запретил венецианцам провозить через Сербию товары в Болгарию. Михаил Шишман решил начать военные действия. Андроник III должен был одновременно наступать на сербов с юга, но его позиция была выжидательной. Император не спешил на соединение с Михаилом Шишманом, который вторгся в Сербию с востока. В конце июля сербы разгромили болгар при Велбужде. Решающую роль в сражении сыграл наемный отряд, предводительствуемый наследником сербского престола Стефаном Душаном. Михаил был смертельно ранен, взят в плен и через несколько дней умер. Болгарские боляре предложили сербскому кралю корону Болгарии, но он благоразумно отказался. Краль удовлетворился присоединением Нишской области, вытеснением болгар из долины Струмы и Вардара и восстановлением на болгарском престоле своей сестры Анны с малолетним сыном от Михаила Иваном Стефаном. Силы Болгарии не были сломлены, в чем Стефан отдавал себе отчет26.
Узнав о событиях при Велбужде, император поспешно отступил. Оп решил воспользоваться поражением Болгарии и переменами на ее престоле. Предлогом для войны было изгнание из Тырнова его сестры Феодоры. В сентябре 1330 г. Андроник вторгся в Болгарию и захватил все города от р. Тунджи до Черного моря. Однако успехи были недолгими. Ранней весной 1331 г. в Болгарии произошел переворот. Власть захватил Иван Александр (1331—1371). Он добился соглашения с сербами (его сестра стала женой Стефана Д ушана) и, опираясь на союз с ними и с валашским воеводой Басарабом, выгнал византийцев из Южной Болгарии и разгромил Андроника III под Росокастроном. Император был вынужден искать мира, который и был заключен в 1332 г.
Между тем при сербском дворе также произошел переворот. Полуслепой Стефан Дечанский, который не использовал в полной мере, по мнению властелей, последствий победы при Велбудже, был свергнут с престола сыном Стефаном Душаном (1331—1355), а затем убит в тюрьме. Сербские властели жаждали новых земель и властно требовали от своего ставленника войны с Византией за сердце Балкан — Македонию. Следуя их воле, Душан начал длительную борьбу с Византией27. Союз Андроника с Михаилом Шишманомдавал для этого достаточный повод.
Еще до начала сербско-византийских войн, империя фактически потеряла свои земли в Малой Азии. В начале марта 1331 г. сдалась изголодавшаяся Никея. Турки стояли под Никомидией. Андроник еще два раза переправлялся через Босфор в 1332 и 1333г., но смог лишь купить временный мир у эмира османов Урхана за ежегодную уплату 12 тыс. иперпиров. Византийская феодальная знать предпочла искать дружбы с турками ценой потери восточных владений, бывших некогда основой возрождения империи, рассчитывая использовать турок в своих войнах на Балканах, где лежали поместья правящей верхушки феодалов.
Начало сербско-византийских войн совпало с событиями, которые угрожали Византии новыми внутренними потрясениями. В 1332 г. Сиргиан был вызван из Фессалоники для суда и следствия — стало известно о его новом заговоре. Кантакузин решил, наконец, расправиться со своим коварным врагом. Но Сиргиан бежал из-под стражи сначала в Галату, а затем на Эвбею и в Албанию. В 1334 г. он явился к Стефану Душану. Получив под командование сербские отряды, Сиргиан начал военные действия. Душан занял города Средней Македонии (Охрид, Прилеп, Струмицу, Касторию, Воден), а Сиргиан шел на Фессалонику, надеясь взять ее без осады. Его письма с заманчивыми обещаниями читали во всех концах империи. Население Южной Македонии, боясь за колосящиеся хлеба, добровольно переходило на его сторону28. Кантакузин счел необходимым усилить укрепления столицы исделать запасы продовольствия. Не надеясь на военную силу, он подослал к Сиргиану тайного убийцу — Сфрандзи Палеолога. 23 августа посланец удачно выполнил поручение близ Фессалоники и скрылся. После гибели Сиргиана Душан согласился на личные переговоры с Андроником III. Был заключен мир. Душан удержал занятые им районы Македонии; города, захваченные Сиргианом, были возвращены империи.