Между тем Византии грозила новая междоусобная война. Находившийся в Фессалонике Иоанн V, достигший к этому времени 20-летнего возраста, решил избавиться от Кантакузина. К войне против него Иоанна побуждали и Душан, и Венеция, недовольная изменой Кантакузина союзу с нею и его договором с генуэзцами. Венецианцы снабдили Иоанна V деньгами на условии уступки им острова Тенедоса. Душан обещалИоанну и деньги, и войско. Обеспокоенный Кантакузин отправил в Фессалонику к Иоанну его мать Анну Савойскую, которая убедила сына отказаться от союза с Душаном и вернуться в Константинополь.
Чтобы удовлетворить честолюбие молодого императора, Кантакузин согласился отдать ему в независимое правление удел своего сына Матфея, которому взамен был выделен Адрианополь с окружающей областью. Но между молодыми наместниками немедленно начались столкновения. Осенью 1352 г. Иоанн V двинулся против Матфея войной. Города добровольно переходили на его сторону. Население Адрианополя восстало против Матфея и открыло Иоанну V ворота. Матфей заперся в акрополе. Кантакузин поспешил на помощь сыну. Ему удалось к этому времени помириться с Урханом, и османские отряды снова составляли главные силы Кантакузина. Адрианопольцы оказали Кантакузину отчаянное сопротивление, но были побеждены. Перешедшие на сторону Иоанна V города были в наказание разграблены турками. Иоанн V нашел убежище в Дидимотике — центре владений Кантакузина (факт чрезвычайно важный для оценки отношения городского населения к политике Кантакузина). Осада города была безуспешной. Иоанн обратился за помощью к Душану, отправив к нему заложником своего брата Михаила. Душан прислал отряд из нескольких тысяч воинов и побудил Ивана Александра также оказать помощь Иоанну. Но болгары не решились принять участие в сражении, которое разыгралось в конце 1352 г. близ Дидимотики. Сербский отряд и войско Иоанна были уничтожены превосходящими силами турок. Преследуя болгар, турки подвергли новому опустошению Южную Болгарию. Иоанн запросил мира. Кантакузин потребовал отказа от выделенного Иоанну удела и сдачи Дидимотики. Иоанн V предпочел бежать на Тенедос и продолжать борьбу.
Выделение удела для Матфея было первым шагом Кантакузина к укреплению своих династических прав на престол. Вторым шагом было превращение Матфея во второе после Кантакузина лицо в государстве: согласно свидетельству самого Кантакузина, Матфей занимал такое положение в империи, которое было более высоким, чем положение деспота63. Теперь Кантакузин решился полностью отстранить от престола представителя законной династии. В 1353 г. Матфей был объявлен соправителем отца и наследником престола. Имя Иоанна V больше не упоминалось при славословиях и в официальных документах. Занимавший в это время патриарший престол Каллист отказался признать законными эти действия Кантакузина и был низложен. В 1354 г. новый патриарх Филофей венчал Матфея императорской короной во Влахернском храме (св. София пострадала от землетрясения и бездействовала).
С начала нового междоусобия опять оживилась оппозиция Кантакузину в Константинополе. В расчете на ее помощь Иоанн V весной 1353 г., когда Кантакузин находился в Адрианополе, явился к Константинополю. Однако Ирина сумела сохранить контроль над стражей и расстроила план захвата столицы Иоанном V. Тогда Иоанн отправился в Галату и сумел заручиться поддержкой генуэзцев. Турецкие отряды, как и прежде, были единственной надеждой Кантакузина. У его сторонников опора наосманов, по-видимому, не вызывала порицания. Среди феодалов был широко распространен паламизм, которому Кантакузин обеспечил окончательное торжество на церковном соборе 1351 г. Паламиты не видели турецкой угрозы. Они сеяли иллюзии, говоря о возможности обращения турок в христианство и превращения их в новых подданных. Идеология смирения перед турками — паламизм — сыграла зловещую роль в истории борьбы с турецкой агрессией64.