В период между серединой 570-х гг. и до конца правления императора Маврикия (582–602) империя смогла восстановить неустойчивое равновесие на востоке. Несмотря на несколько военных поражений, ромеям удалось также укрепить северную границу на Дунае, но спорные области в Италии и на Балканах были опустошены войной и не могли служить для снабжения армии. Маврикий умело использовал разразившуюся в Персии в 590–591 гг. гражданскую войну и помог свергнутому молодому царю Хосрову II победить соперников. Когда внутренний конфликт в стране завершился, между двумя империями был заключен новый договор, согласно которому Византия, — учитывая помощь, оказанную Хосрову, — получила назад некоторые земли и несколько крепостей, потерянных во время предыдущих войн.
Однако Маврикий был непопулярен в армии из-за неудачных войн на Балканах, а также в связи с его попытками взять под контроль финансовые средства, выделяемые на ведение военных действий. Последнее обстоятельство — справедливо или нет — расценивалось солдатами как скряжничество и жадность. Дело кончилось тем, что в 602 г. в войсках на Дунае вспыхнул мятеж, солдаты взяли Константинополь и посадили на трон своего ставленника центуриона Фоку. Вся семья Маврикия была вырезана, началась тирания Фоки (602–610). Хотя как правитель он производит впечатление некомпетентного политика, однако войска его удерживали позиции и на Балканах, и на востоке, в Персии, войска которой вторглись в пределы Византии под предлогом мести за Маврикия. Фока был популярен во многих регионах империи, но все-таки не во всех, и в 610 г. Ираклий, экзарх (военный губернатор) Африки, правивший в Карфагене, повел в поход флот, чтобы низложить Фоку. Одновременно с той же целью его двоюродный брат Никита отправился с сухопутным войском через Египет в Малую Азию. Фоку удалось низложить без особого сопротивления, и Ираклий был провозглашен императором. Часть войск осталась верной Фоке, так что за его низложением последовала непродолжительная гражданская война в Египте и Малой Азии. Однако в этот период империя не могла действенно обороняться от внешних врагов, и через несколько лет авары и славяне заняли большую часть Балкан, а персы в 614–618 гг. захватили Сирию и Египет и, поставив там своих наместников, продолжили наступление в Малой Азии. Италия, теперь разъединенная на изолированные друг от друга лангобардскими княжествами округа, была предоставлена собственной судьбе, что способствовало развитию автономии и ощущению самодостаточности. Это привело к фактическому отделению данного региона, лишь номинально остававшегося частью империи.
В 626 г. персы и авары, совместно осадившие Константинополь, потерпели поражение (современники связывали эту победу с покровительством Богоматери). Ираклий еще в 623 г. смело вторгся в Персию через территорию Армении, перенеся войну на коренные персидские земли. Проведя ряд блестящих военных кампаний, он разгромил армию Хосрова и заставил персидских полководцев просить мира. Сам Хосров был низложен и убит. Было восстановлено довоенное положение дел, и Византийская империя укрепилась. Однако, хотя граница номинально проходила по Дунаю, Балканы по-прежнему фактически не принадлежали Византии, за исключением мест нахождения ее войска, в то время как финансовое положение империи было катастрофически подорвано войнами.
Сложные церковные вопросы продолжали играть определяющую роль в политике. Недовольство, связанное с проводившимися Константинополем преследованиями в отношении монофизитов, — например, при Юстине II, — привело к некоторым компромиссным решениям в этой сфере, что было важно для закрепления за империей вновь отвоеванных у Персии территорий, значительная часть населения которых была монофизитами. При Ираклии патриарх Сергий и его советники предложили два возможных варианта разрешения этой проблемы: первый использовал в качестве своего рода компромиссной формулировки «моноэнергизм». Слово это означало единство божественной энергии, в котором соединялись и божественная, и человеческая природа. Компромиссов потребовала и необходимость исцеляющего прежние раздоры объединения перед лицом ислама, только что появившегося на исторической сцене. Сами поражения от арабов в духе основных воззрений того времени расценивались как следствие гнева Божьего, а потому от византийцев и их императора, помазанника Божьего, требовалось что-то предпринять, чтобы исправить положение. Конечно, Ираклий и патриарх Сергий шли на компромисс с монофизитами, имея все это в виду. Однако доктрина моноэнергизма не была принята частью высшего духовенства. Альтернативная доктрина «единой воли» (монофилетизма) первоначально была поддержана умеренными монофизитами, но в дальнейшем отвергнута как «твердыми» монофизитами, так и большинством западного духовенства, приверженного халкедонскому вероучению, однако сохранилась в качестве инструмента имперской политики и была подтверждена особым указом в 641 г. после кончины Ираклия. Но к тому времени земли, населенные монофизитами, были завоеваны арабами и сама цель компромисса оказалась утраченной.