К весне армия, вследствие этих мер и принятия на службу гарнизона Милета в 300 чел., увеличилась на 3 тыс. пехоты и 700 всадников.
Второй год войны, сражение при Иосе (333 г. до Р. Х.). В Гордиуме получено известие о смерти Мемнона, который от Галикарнаса двинулся к Македонии через острова Архипелага и при осаде г. Мителены на острове Лесбос умер от моровой язвы. Дарий уже было принял его план: отказаться от Малой Азии, но оборонять шаг за шагом входы в Киликию и Сирию в удобных для этого проходах Таврского и Амонийского хребтов. В Сирии собирались войска Дария около 400 т. человек.
Александр двинул армию из Гордиума через Ангору и горы Тавра (Киликийский проход) к Тарсу. где остановился, по случаю болезни, выслав к сирийским воротам Пармениона. Оправившись от болезни, Александр двинулся вдоль берега на Мариандрос, оставив больных и небольшой гарнизон в городке Иссе. В это время он получил известие, что Дарий через Амонийский хребет и северные проходы двинулся в Киликию на путь отступления македонской армии.
Александр тотчас же повернул назад, но положение его было трудно: он должен был дать бой, не имея пути отступления. Александр этого не побоялся; напротив, получив сведение о появлении армии Дария в Иссе, он удивился и послал морем несколько гетайров удостовериться в этом, но потом даже обрадовался счастливому случаю, отдающему ему на жертву многочисленную армию противника в местности, где она не могла развернуться и воспользоваться своею главною силою – многочисленною кавалериею. Атакуя, по обычаю, уступами справа, Александр разбил армию Дария наголову. Потери персов 100 тыс. чел, в том числе 10 тыс. конницы; македонское войско потеряло 4501 убитыми; сам Александр был тяжело ранен. Весь стан со всеми сокровищами и семьей Дария достались в руки победителей.
Второй раз Персидское царство было открыто Александру, Дарий с 4 тыс. бежал к Тапсаку, но Александр, верный первоначально составленному плану, решил продолжать движение вдоль восточных берегов Средиземного моря. Он не опасается в тылу оставить такого противника, как Дарий, зная, что успеет покорить и Сирию, Финикию, Палестину и Египет еще прежде, нежели Дарий успеет собрать новую достаточно сильную армию. Но идти в Среднюю Азию, пока финикийские, палестинские и египетские берега и с ними флот и господство на море еще находились во власти персов, пока собственные тыл и сообщение с Македонией и Грецией еще не были вполне обеспечены, Александр считал неблагоразумным.
3-й поход в Сирии и Египте (333–332 до Р. X.). Отправив Пармениона, чтобы захватить Дамаск с сокровищами Дария, что тот и исполнил без затруднения, Александр занял Арад, Сидон и после семимесячной тяжелой осады Тир. Газа, обороняемая сатрапом Бетисом с наемными арабскими войсками, сдалась после двухмесячной осады. Отсюда Александр двинулся в Египет, с восторгом встретивший освободителя от персидского ига. Посетив в ливийской пустыне храм Юпитера Амона, восстановив древнеегипетские веру, законы и обычаи и заложив в устьях Нила город Александрию, весною 331 г. он возвратился в Финикию к Тиру.
4-й поход для завоевания внутренних областей Персидского государства. Сражение при Гавгамелах и Арбеле (331 г. до Р. X.). Год и три месяца после битвы при Иссе Александр оставлял Дария без малейшего внимания. Возвратившись же в Тир, ввиду предстоящей окончательной с ним борьбы, Александр потратил еще несколько месяцев на обеспечение сообщений и укомплектование войск; вербовками в Азии он довел свою линейную пехоту до 24 тыс. чел. Наконец, в исходе августа 331 г. он двинулся от Дира к Гапсаку на Евфрате с войском, состоявшим более нежели из 40 тыс. пехоты и 7 тыс. чел. конницы. Войско Дария исчисляют от 400 тыс. чел. до и миллиона с 40 тыс. конницы, 200 военных колесниц и 15 слонами. В этой разноплеменной, разнохарактерной толпе, составлявшей последний оплот Персидского царства, самым надежнейшим войском было 15 тыс. отборных персов, так называемых бессмертных, и 20 тыс. наемных греков.
К переправе через Евфрат у Тапсака Дарий выслал отряд Мазея [из] 3 тыс. конницы и 2 тыс. греческой наемной пехоты. Дарий с главными силами расположился на левой стороне Среднего Тигра, на равнине близ селения Гавгамелы, к западу от ассирийского города Арбела.
По приближении Александра к Тапсаку отряд Мазея бежал, и македонская армия двинулась к Вавилону долиною р. Тигра, предполагая там Дария. Но от захваченных пленных получены были сведения о действительном расположении персидской армии: тогда Александр быстро двинулся к Тигру и у Мосула, напротив Кордухийских гор, беспрепятственно переправился на левый берег реки и двинулся вниз навстречу Дарию. На четвертый день были встречены персидские разъезды; от пленных узнали, что армия Дария стоит на Гавгамельской равнине. В десяти верстах от нее Александр остановился, расположил армию в закрепленном стане и дал войскам 4-дневный отдых. На пятый день он двинулся навстречу персидской армии, которая выстроилась в боевой порядок, произвел рекогносцировку позиций противника, но нападение, по совету Пармениона, отложил до следующего дня. Дарий приказал выровнять местность перед флангами и в некоторых направлениях перед центром выкопать волчьи ямы.