Ряд факторов влияет на способность антител вызывать внутриутробный гемолиз эритроцитов. Прежде всего, это непосредственно сама возможность антител, вызывать гемолиз эритроцитов плода, опознавать антигены эритроцитов и связываться с ними. При этом в том случае, если антигены широко представлены в тканях плода, антитела связываются именно с ними, а не с теми антигенами, которые расположены на эритроцитах.
Другим фактором, влияющим на патогенез гемолитической болезни, является специфичность антигенов. Например, антитела к антигенам системы Келл, которые экспрессируются на ранних стадиях развития эритроцитов, могут вызывать анемию путем угнетения эритропоэза или путем стимуляции иммунного разрушения клеток-предшественников эритроцитов. При этом у плода, как было уже упомянуто выше, развивается не гемолитическая, а тяжелая апластическая анемия.
Еще одним важным фактором иммунного ответа является количество антигенов, а, следовательно, плотность их распределения на мембране эритроцитов. Так, некоторые антигены, например системы Резус, хорошо экспрессируются на эритроцитах плода уже на ранних этапах беременности. Другие антигены (например, системы Лютеран) плохо представлены на клетках плода. Антитела, которые представлены на эритроцитах плода с небольшой плотностью, не способны вызывать заболевание. Так, например, тяжесть гемолитической болезни, обусловленной анти-А и анти-В антителами системы АВО, зависит от количества на эритроцитах антигенов А и В.
Кроме того, значимым фактором силы иммунного ответа является сама структура антигена. Так, антитела к антигенам, расположенным относительно далеко от двойной липидной мембраны, усиливают распознавание эритроцитов моноцитами. По этой причине, например, анти-К антитела более эффективно способствуют адгезии, фагоцитозу и лизису эритроцитов, чем анти-D-антитела.
Совокупность вышеперечисленных факторов объясняет, в том числе редкую встречаемость тяжелых форм гемолитической болезни плода и новорожденного при АВО несовместимости крови плода и матери. Она объясняется тем, что:
1) большое количество анти-А и анти-В антител связываются с А и В антигенами, растворенными в тканях плаценты, плазме крови, околоплодных водах;
2) структура А и В антигенов фетальных эритроцитов позволяет связывать только небольшое количество антител, даже если их много;
3) преимущественным наличием анти-А и анти-В антител в виде IgG2.
Таким образом, становится понятно, что не только идентификация антиэритроцитарных антител в крови матери, но и определение их специфичности имеет большое значение для прогноза развития патологического процесса у плода.
Массивное разрушение эритроцитов, наблюдающееся у плода при гемолитическом характере аллоиммунной анемии, сопровождается образованием в большом количестве непрямого билирубина. При этом процессы его перевода в прямой билирубин нарушаются.
Известно, что непрямой билирубин обладает выраженным токсическим действием на ткани, богатые липидами, такие как ткани печени и мозга. Кроме того, непрямой билирубин не выводится почками. У плода он активно элиминируется из кровеносного русла через плаценту в кровоток матери, где происходит его инактивация. Однако после рождения токсическое влияние непрямого билирубина, образующегося в результате продолжающегося гемолиза эритроцитов под влиянием циркулирующих в крови новорожденного антител, может приводить к развитию у него печеночной недостаточности и выраженной энцефалопатии.
Рис. 2. Патогенез анемии и эритробластоза у плода при гемолитической болезни
На рисунке 2 показан каскад патологических процессов, развивающихся у плода под влиянием материнских антител.
При гемолизе эритроцитов высвобождается большое количество эритропоэтина, который активизирует экстрамедуллярный гемопоэз в органах экстрамедуллярного кроветворения плода – печени и селезенке.
Этот процесс носит адаптивно-приспособительный характер и направлен на компенсацию прогрессирующей анемии, сопровождающейся снижением кислородной емкости крови. Однако подобный тип кроветворения характеризуется незавершенным течением, в результате которого формируется большое количество бластных форм эритроцитов. Эта компенсаторная реакция, наблюдающаяся в крови плода и новорожденного, легла в основу диагностического теста, свидетельствующего о наличии гемолитической болезни у плода и новорожденного. Она же дала одно из названий самого заболевания – эритробластоз.