С 1740 года здоровье Кантемира начало совершенно расстраиваться. Вот что говорит об этом книжица Беера: «Князь Антиох подвержен был человеческим слабостям, как и другие люди. Он чувствовал то сам, яко человек, и имел несчастие искуситься в скорби, свойственной человеческому роду. С 1740 году почувствовал он внутреннюю болезнь, которая от часу умножалась. И хотя он в пище весьма был воздержен, однако желудок его почти ничего уже варить не мог». В 1741 году он ездил на ахенские воды, от которых и получил облегчение, равно как и от лекарства какой-то девицы Стефенс, которое он употреблял по совету же Жандрона. В 1743 году он пользовался пломбьерскими водами, которые, однако не помогли ему. По возвращении в Париж он отдался на руки разным врачам, которые совсем залечили его. В это время он страдал крайним ослаблением желудка, резью в почках и бессонницею. Потом он схватил лихорадку, довольно, впрочем, легкую, и у него открылся кашель. По совету одного из друзей своих, который, вопреки мнению докторов, смотрел серьезно на эти припадки, Кантемир решился провести зиму в Неаполе. Но когда он получил на это разрешение от своего двора, было уже поздно: усилившаяся болезнь и дурное время года не позволили ему тронуться с места. Полгода страдал он болезнию в груди, не переставая чтением прогонять скуку бессонницы. На увещания, что он этим вредит себе, он обыкновенно отвечал, что «тогда только не чувствует болезни, когда трудится». Охоту к чтению он потерял только за три или за четыре дня до своей смерти, и это-то обстоятельство открыло ему опасность его положения. Один из друзей его, читая с ним рассуждение Цицерона о дружбе, во имя налагаемого этим чувством долга, заговорил с ним прямо о его положении и посоветовал заняться последними распоряжениями. Кантемир с благодарностью принял этот совет как доказательство истинной дружбы и немедля приступил к составлению духовной, в которой, отказав все свое имение братьям и сестрам, завещал, чтоб тело его по вскрытии было набальзамировано, отвезено в Россию и похоронено без всякой церемонии в греческом монастыре, в Москве, где схоронены были и его родители. До самой минуты своей смерти он был в полном разуме. Умер он в 1744 году, марта 31, тридцати пяти лет и семи месяцев от роду. По вскрытии тела оказалось, что у него была водяная в груди.
Тот в сей жизни лишь блажен, кто, малым доволен,В тишине знает прожить, от суетных воленМыслей, что мучат других, и топчет надежнуСтезю добродетели к концу неизбежну,Небольшой дом на своем построенный полеДает нужное моей умеренной воле,Не скудный, не лишний корм и средню забаву,Где б с другом честным я мог, по моему нравуВыбранным, в лишни часы прогнать скуки бремя,Где б от шуму отдален, прочее все времяПровожать меж мертвыми греки и латины.Исследуя всех вещей действа и причины,И, учась, знать образцом других, что полезно,Что вредно в нравах, что в них гнусно, иль любезно:То одно желания мои составляет.{6}