В 1547 г. Иван был венчан на царство. Это было официальное принятие нового титула, хотя в документах царем именовался уже Василий III. В том же году Иван женился на Анастасии Романовне Захарьиной, дочери боярина. Этот брак некоторые княжеские фамилии расценили как бесчестие, ибо Иван женился «на рабе своей».
1547 г. был зловещим: трижды горела Москва, причем во время последнего, июньского пожара сгорело 25 тысяч дворов и погибло, по подсчетам летописца, 1700 человек.
Начиная с 1549 г. вокруг Ивана группируются его единомышленники и помощники, которых впоследствии Андрей Курбский назовет «Избранной радой». Это был окольничий Алексей Адашев, думный дьяк Иван Висковатый, митрополит Макарий, священник Сильвестр. Началась пора реформ, направленных на укрепление самодержавной власти царя.
В 1552 г. русское войско, возглавлявшееся самим царем, осадило и взяло Казань. Казанское ханство было ликвидировано. Казань включена в состав Руси, угроза татарских набегов с востока навсегда миновала.
В следующем году Иван тяжело заболел, и в какой-то момент его смерти ожидали с часу на час. Царь потребовал, чтобы бояре присягнули его сыну Дмитрию (в том же году младенец Дмитрий умрет). Но у него оказался сильный соперник — двоюродный брат Ивана, князь Владимир Андреевич Старицкий. Мнения бояр разделились, как писал впоследствии царь, многие из них «восшатались, как пьяные, решили, что мы уже в небытии, и, забыв наши благодеяния, а того более — души свои и присягу... решили посадить на престол нашего отдаленного родственника». Эти колебания у своей постели Иван припомнит впоследствии и жестоко отомстит как тем, кто действительно колебался в признании Дмитрия наследником, так и тем, кого Ивану было выгодно объявить своим недругом.
В 1558 г. началась война в Прибалтике: Иван намеревался присоединить к Руси Ливонию и открыть стране выход в Балтийское море. Царь рассчитывал опереться на местное население, которое получило от Русского государства различные льготы и освобождалось от власти немецких феодалов. Хотя на первых порах русские добились существенных успехов, продолжавшаяся до начала 80-х гг. война не принесла ничего, кроме огромных жертв, истощения казны и потери авторитета. По договорам, заключенным с Польшей и Швецией, Иван не только утратил Ливонию, но даже часть исконно русских земель: в руках государства остался лишь небольшой участок побережья Финского залива у устья Невы.
В начале 60-х распалась «Избранная рада», в заточение были отправлены бывшие сподвижники царя. Умерла любимая жена Ивана — Анастасия, и царь вступил в брак с кабардинской княжной Темрюкой, получившей при крещении имя Марии.
Резкий поворот во внутренней политике царя совершился в 1565 г. Иван неожиданно покидает Москву, объясняя свой отъезд гневом на своих подданных за то, что они «людям многие убытки делали и казны его государьские тощили», бояре же и воеводы «земли его государьские себе розоимали и другом своим и племени ...раздавали». Правда, царь объявил в грамоте, направленной купцам и всему «крестианству града Москвы», что на них у него «гневу... и опалы никоторые нет». Когда же ему била челом присланная из Москвы депутация, умоляя царя вернуться и поступать как угодно, а «хто будет ему, государю, и его государству изменники и лиходеи, и над теми в животе и в казни его государская воля», Иван не преминул воспользоваться полученным «разрешением». Он объявил о создании «опричнины» — выделил значительные территории, на которых получали наделы служащие его царского двора — опричники, составившие военный корпус царя.
Сначала опричиков было 570 человек, затем их число выросло до пяти тысяч. В стране развязывается неслыханный террор: массовые казни, высылка из городов центральной России на далекие окраины. Пора жестоких расправ продолжалась несколько лет. В 1565 г. были казнены опытный воевода, герой взятия Казани — князь А. Б. Горбатый с пятнадцатилетним сыном, окольничий П. П. Головин, посажен на кол Д. Ф. Шевырев. В 1568 г. убит боярин И. П. Федоров-Челяднин, человек безупречной репутации и огромного авторитета. Тогда же казнены 150 его дворян и слуг. Были казнены бояре М. И. Колычев, М. М. Лыков, А. И. Катырев-Ростовский. В 1569 г. умерла Мария Темрюковна. Грозный обвинил в причастности к ее смерти своего соперника Владимира Старицкого и заставил его выпить яд. В 1570 г. опричники развязали кровавую резню в Клину, Торжке, Твери, Новгороде, жители которого были подвергнуты особенно изощренным издевательствам и мучениям. В Москве 25 июля на площади «у Поганой лужи» было казнено около 120 осужденных, и среди них — еще вчера влиятельнейшие люди: казначей Никита Фуников и канцлер Иван Висковатый.