Когда гиганты напали на олимпийских богов, чтобы отомстить за отправленных в Аид своих братьев-титанов, Гера мрачно предсказала, что никто из богов не сможет их победить, а сможет это сделать лишь смертный, одетый в львиную шкуру, причем только в том случае, если ему удастся найти волшебную траву, которая растет в потаенном месте, раньше своих врагов. Геракл по приказу Зевса отправился туда, куда указала ему Афина, при тусклом свете звезд (Зевс временно запретил светить Эос, Селене и Гелиосу) нашел волшебную траву и благополучно доставил ее на небеса. Теперь боги-олимпийцы смогли вступить в битву с гигантами на Флегрейских полях. Геракл выпустил свою первую стрелу в Алкионея, предводителя гигантов. Тот упал на землю, но тут же ожил и вновь поднялся, потому что это была его родная земля Флегры. Тогда Геракл по совету Афины взвалил Алкионея на плечи и перенес в Беотию, где и убил дубиной. Вернувшись из Беотии, Геракл смертельно ранил стрелой гиганта Порфириона, который, пораженный стрелой Эрота, пытался обесчестить Геру. Затем всякий раз, когда кто-либо из богов ранил гиганта, Геракл приходил на помощь и наносил смертельный удар.
Явившись в Калидон, где он решил обосноваться, Геракл посватался к дочери Ойнея прекрасной Деянире (по одной из версий, еще во время путешествия Геракла в царство мертвых за Кербером встретившийся ему там Мелеагр просил Геракла взять в жены его сестру Деяниру). Соперником Геракла оказался речной бог Ахелой; напуганная внешним видом Ахелоя, Деянира предпочла Геракла и приняла его предложение. В споре из-за Деяниры Ахелой оскорбил Геракла, и они вступили в поединок. Геракл бросил Ахелоя спиной наземь, но тот обернулся змеем и пополз прочь. «Я еще в колыбели душил змей!» – засмеялся Геракл, стремясь схватить его за шею. Тогда Ахелой превратился в быка и бросился на противника. Геракл отступил в сторону и, ухватив быка за оба рога, с такой силой ударил его оземь, что правого рога как не бывало. Опозоренный Ахелой ретировался, а Геракл женился на Деянире. Позже Геракл вернул Ахелою обломанный рог в обмен на рог изобилия нимфы-козы Амалфеи. Когда Геракл и Деянира переправлялись через реку Эвен во время половодья, кентавр Несс, утверждая, что боги поставили его в этом месте паромщиком за его благочестие, предложил Гераклу за небольшую плату перевезти Деяниру так, что та и ног не замочит, а сам Геракл пусть добирается вплавь. Геракл согласился, заплатил что положено и прыгнул в воду. Вопреки уговору Несс поплыл в противоположном направлении, держа Деяниру на спине; затем он бросил ее наземь и попытался овладеть ею. Та закричала, призывая на помощь; уже переплывший к тому времени на другой берег Геракл быстро достал свой лук, тщательно прицелился и поразил Несса прямо в грудь с расстояния почти в километр. Умирая, Несс посоветовал Деянире собрать его кровь и заявил, что если натереть ею одежду Геракла, то Деянире никогда не придется жаловаться на супружескую неверность своего мужа. Деянира быстро собрала кровь Несса в кувшин, ни слова не сказав Гераклу о предсмертном совете кентавра. Когда впоследствии Геракл, взяв город Эхалию и убив царя Эврита, увел с собой в качестве пленницы его дочь Иолу, Деянира решила воспользоваться советом Несса и приворожить к себе мужа. Соткав Гераклу нарядный хитон для жертвоприношений, она открыла хранившийся у нее кувшин, смочила в нем кусочек ткани и натерла им хитон. Когда прибыл Лихас, посланный Гераклом за хитоном, она дала ему ларец со словами: «Пусть даже луч солнца не коснется хитона, прежде чем Геракл наденет его». Лихас уже мчался во весь дух на своей колеснице, когда Деянира, глядя на кусок ткани, брошенный ею на залитый солнцем двор, пришла в ужас: ткань горела, как стружка, а из камней, которыми был вымощен двор, пузырями поднималась красная пена. Поняв, что Несс обманул ее, она отправила гонца вдогонку Лихасу и, проклиная свою глупость, поклялась, что не переживет Геракла ни на день. Гонец прибыл слишком поздно. Хитон сразу прирос к телу надевшего его Геракла, и яд стал проникать сквозь кожу, причиняя невыносимые страдания. Тогда Геракл отправился на гору Эту, разложил костер, взошел на него и попросил друзей зажечь огонь. Разжег костер случайно оказавшийся на Эте Пеант, так как друзья Геракла отказывались это сделать. Геракл подарил Пеанту свой лук и стрелы. Когда огонь разгорелся и пламя охватило Геракла, с неба спустилась туча и скрыла Геракла от глаз его спутников. Среди раскатов грома Зевс доставил его на небеса в своей запряженной четверкой колеснице. Там Афина взяла его за руку и торжественно представила бессмертным.