Механизм подобного эффекта тиазидов связан с блокадой калиевых каналов, открытие которых в конечном счете вызывает выброс инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Прием пероральных сахароснижающих препаратов уменьшает действие тиазидов, а инсулин не оказывает на их эффект никакого влияния. Однако при диабете, когда больной находится на строгой диете, прием тиазидов может ухудшить его состояние, а у некоторых более чувствительных больных может демаскировать нарушенную толерантность к глюкозе.
В недавнем сообщении Жослинского диабето-логического центра (Joslin Diabetes Center), находящегося в Бостоне, содержатся данные о том, что смертность среди больных сахарным диабетом выше у тех, кто параллельно лечится от артериальной гипертензии, чем у не подвергающихся подобной терапии.
В этом исследовании участвовало 759 больных. После корректировки других факторов повышенной угрозы смерти (протеинурия, возраст, пол, уровень холестерина, курение) лечение гипертензии оказывалось важным фактором риска. У пациентов, получавших только диуретики, уровень общей смертности повысился на 5,1 человека на 10000. Поэтому авторы считают, что диуретики у больных сахарным диабетом могут быть использованы лишь по абсолютным показаниям.
Постоянный прием тиазидов приводит к снижению содержания калия в организме и уровня калия плазмы пропорционально дозе, но действие их на внутриклеточный калий обычно минимально. Их калийуретический эффект усиливает диета с высоким содержанием натрия, но он может быть предотвращен путем сокращения потребления натрия с пищей на 50 %. Среднее уменьшение уровня калия прямо пропорционально суточной дозе. Учитывая, что снижение диастолического АД практически остается одинаковым при приеме тиазидов в дозах, превышающих 50 мг, гипокалиемию можно предотвратить, назначая их не более 50 мг в день. У 10 % лиц с гипокалиемией, вызванной диуретиками, существует высокая вероятность значительной эктопической желудочковой активности, если доза гидрохлортиазида превышает 50 мг в сутки. Хотя кажется правдоподобным, что вызванная приемом диуретиков гипокалиемия приводит к повышению летальности от желудочковых аритмий, это остается недоказанным. В MRFIT не обнаруживается корреляции между повышением общей смертности и изменениями калия плазмы.
Недавно проведено исследование, целью которого было установление связи между приемом диуретиков больными АГ и внезапной остановкой сердца. В нем участвовало 114 человек, а в группу контроля входило 535 больных с гипертензией. Риск внезапной смерти коррелировал с получаемой дозой тиазидов (риск равен 1,7 при дозе 50 мг и 3,6 при 100 мг). Комбинация тиазидов и калийсберегающих диуретиков уменьшала риск остановки сердца до 0,3. Отсюда можно сделать вывод, что тиазиды в дозах выше 25 мг должны назначаться лишь по строгим показаниям, но, если без этого не обойтись, необходимо их сочетать с калийсберегающими препаратами.
Предотвращают ли тиазиды переломы бедра?
В четырех работах проводилось исследование того, насколько реален факт защитного действия тиазидов от переломов бедренной кости у пожилых. В одном из них получены данные, свидетельствующие о том, что прием тиазидов в течение более чем двух лет снижает частоту патологических переломов на 50 %. В другом исследовании выявлено 32 %-е уменьшение риска переломов. Установлено, что снижение риска перелома вызывается лишь тиазидом в качестве монотерапии, но этого эффекта не наблюдается при комбинировании его с другими препаратами.
При изучении большой группы пожилых белых американок, получающих тиазиды, оказалось, что у них статистически значимо повышена плотность костной ткани, но проявляется ли это клинически, пока непонятно. В то же время в аналогичном исследовании не обнаружено достоверного влияния тиазидов у женщин на риск спонтанных и травматических переломов. Таким образом, вопрос о роли диуретиков в терапии пожилых больных с гипертензией должен еще исследоваться.
В США применяется 11 препаратов этой группы, и их эффективность в лечении артериальной гипертензии примерно одинакова. Избирательность действия кардиоселективных адреноблокаторов убывает по мере увеличения дозы, но они имеют преимущество у больных сахарным диабетом и хроническими заболеваниями легких. Некоторые бета-блокаторы обладают внутренней симпатомиметической активностью, что приводит к уменьшению брадикардии, усталости и похолоданию конечностей. Показано, что кардиопротективного эффекта при ИМ они не оказывают.
В одном из ретроспективных исследований сравнивались больные с АГ, постоянно лечащиеся и страдающие от ИБС с аналогичными больными, не имевшими ее признаков (248 и 737 соответственно). Часть больных получали бета-адреноблокаторы. После стандартизации данных оказалось, что относительный риск ИБС у больных, получавших бета-блокаторы, был равен 0,62, то есть этот препарат предотвращает поражение коронарных артерий у больных АГ. После дополнительного анализа оказалось, что у больных, недавно прекративших прием бета-блокаторов, риск ИБС повышается в 4 раза. Внезапное прекращение их приема может спровоцировать ИМ и приступ стенокардии у больных, ранее не страдавших ИБС.
Реакция на разные препараты сильно зависит от расовых особенностей. Так, у американских негров гораздо более эффективны блокаторы кальциевых каналов и диуретики, чем ингибиторы АПФ и бета-блокаторы в связи с преобладанием у них низкорениновой гипертензии. В исследовании VA, где сравнивались 6 препаратов и плацебо, атенолол был максимально эффективен у пожилых белых (68 %), затем у более молодых белых (51 %) и у негров (47 %). Минимальная эффективность отмечалась у пожилых негров – 33 %. Таким образом, бета-блокаторы предпочтительно использовать у представителей европеоидной расы.
Данные по бета-блокаторам говорят о том, что, хотя они не влияют на уровень общего холестерина, при недолговременном приеме ЛВП снижаются, а ЛНП увеличиваются. Бета-блокаторы с внутренней симпатомиметической активностью не влияют на уровень липидов, но они все равно не защищают от инфаркта. Долговременное действие препаратов на липидный обмен пока остается неясным. В одном из исследований в течение 6 лет при лечении пропранололом было отмечено небольшое снижение уровня холестерина. В исследовании MRC не было отмечено уменьшения смертности от ИБС, а действие снижения уровня липидов аннулировалось эффектом от уменьшения диастолического АД. Уменьшение уровня холестерина у женщин было таким же, как и при приеме плацебо, а у мужчин – одна треть от размера снижения от плацебо. В исследовании VA холестерин упал на 0,5 мг/дл (пропранолол принимался в дозе 680 мг/сутки). Все эти данные нуждаются в дальнейшем подтверждении.
Пока что нет доказательств того, что повышение уровня холестерина из-за приема антигипер-тензивных препаратов увеличивает риск развития ИБС. Возможно, что незначительное снижение смертности от ИБС у больных АГ, получающих тиазидовые диуретики и бета-блокаторы, связано именно с их атерогенным эффектом. Более того, вероятно, что эти препараты нивелируют уменьшение уровня холестерина в результате диеты. Долговременные исследования по этим препаратам не подтверждают мнения, что они не влияют на факторы риска ИБС. Поэтому у больного с АГ и повышенным уровнем холестерина плазмы лечение должно начинаться препаратом из менее опасной группы.
Кроме того, бета-блокаторы не рекомендуется применять в случае инсулин-зависимого сахарного диабета, потому что они маскируют большинство симптомов гипогликемии и могут быть токсичными для клеток островков поджелудочной железы. VAGSG получило следующий результат: у 1 % больных, получавших пропранолол, к концу первого года уровень глюкозы натощак был выше 140 мг/дл. Среднее увеличение уровня глюкозы натощак и через 2 часа после еды равнялось соответственно 5,5 и 17,8 мг/дл. Эффект зависел от дозы, средняя доза преперата была равна 268 мг. Неселективные бета-блокаторы подавляют индуцирумые надпочечниками изменения уровня внутриклеточного калия, которые происходят при интенсивной нагрузке. На этом основывалась идея о том, что эти препараты могут обладать кардиопротективным эффектом. С другой стороны, транзиторная внутриклеточная гипокалиемия может быть вызвана самим повреждением ткани во время интенсивной физической нагрузки.