1478 — Леонардо пишет двух мадонн и алтарный образ, оставшийся незавершенным. Заговор Пацци, наводнение, эпидемия чумы.
1479 — заказ на «Святого Иеронима», оставшегося незавершенным, и на «Мадонну Бенуа».
1480 — Леонардо начинает «Поклонение волхвов», незавершенное и оставленное им у Бенчи. Сфорца приходит к власти в Милане. Лоренцо Медичи не хочет посылать Леонардо в Рим.
1481 — все лучшие художники Флоренции направлены Лоренцо Медичи в Рим расписывать Сикстинскую капеллу. Леонардо не удостаивается этой чести.
1482 — Леонардо отправляется в Милан.
1483 — Леонардо присоединяется к братьям да Предис; они вместе пишут «Мадонну в скалах». Карл VIII становится королем Франции.
1485 — чума в Милане. Леонардо открывает свою мастерскую, в которой создается «Мадонна Литта».
1486 — макет фонаря для Миланского собора. Во Флоренции начинает проповедовать Савонарола.
1487 — портрет «Музыканта». Леонардо создает декорации для Райского праздника, своей первой большой инсценировки, которая состоится спустя три года.
1488 — написана «Дама с горностаем», портрет Чечилии Галлерани, любовницы герцога Миланского. Кончина Верроккьо.
1489 — Леонардо занимается анатомическими рисунками черепа и архитектурными рисунками, а также создает декорации к празднику по случаю бракосочетания в Тортоне Джангалеаццо Сфорца и Изабеллы Арагонской. Конструирование первого автомата. Заказ на создание конной статуи родоначальника династии Сфорца.
1490 — встреча Леонардо в Павии с Франческо ди Джорджо Мартини, обмен планами и проектами. Работы в области гидравлики. Прибытие Салаи. Знаменитый Райский праздник.
1491 — праздник и турнир «диких людей», декорации, костюмы, инсценировка. Бракосочетание герцога Миланского с Беатриче д'Эсте. Продолжение работы над «Большим конем». Зарисовки бурь, баталий и серия профилей.
1492 — Браманте возводит хоры в церкви Санта-Мария делле Грацие. В декабре Леонардо завершает гипсовую модель «Большого коня» и готовится переходить к стадии отливки.
1493 — к Леонардо прибывает Катерина, по всей видимости, его мать; она живет у Леонардо около двух лет до своей смерти. Леонардо рисует аллегории, занимается анатомической практикой и исследованиями полетов.
1494 — отливка в бронзе «Большого коня» не состоялась из-за угрозы войны и необходимости использовать металл для изготовления пушек. Карл VIII начинает Итальянские войны и оккупирует Неаполь. Племянник герцога Сфорца умирает в Павии. Низложение Медичи и изгнание их из Флоренции. Савонарола берет в свои руки власть в городе.
1495 — декорирование комнат дворца герцога Сфорца. Неоднократные поездки во Флоренцию. Заказ на «Тайную вечерю» в Санта-Мария делле Грацие.
1496 — инсценировка «Данаи» Бальдассаре Такконе. Портрет новой любовницы герцога Миланского — картина, ныне известная как «Прекрасная Ферроньера». Дружба с Лукой Пачоли и начало продолжительных математических занятий с ним. Проект книги «Божественная пропорция».
1497 — продолжение работы над «Тайной вечерей». Новые ученики в мастерской Леонардо. Вторая постановка «Данаи». Смерть Беатриче д'Эсте.
1498 — декорирование Сала делле Ассе. Продолжение работы над «Божественной пропорцией» в соавторстве с Лукой Пачоли. Сфорца дарит Леонардо виноградник. Трактат о летательном аппарате. После Карла VIII на трон Франции вступает Людовик XII. Савонарола сожжен на костре во Флоренции.
1499 — бегство герцога Сфорца в связи с приближением французской армии. Людовик XII вступает в Милан. Леонардо намеревается покинуть город.
1500 — Леонардо направляется в Мантую к Изабелле д'Эсте, где рисует ее портрет. Затем вместе с Пачоли едет в Венецию, где работает в качестве военного инженера. Сфорца вновь овладевает Миланом, но вскоре попадает в руки к французам. Гипсовая модель «Большого коня» повреждена. Леонардо возвращается во Флоренцию. Филиппино Липпи уступает ему заказ на создание алтарного образа для церкви Благовещения ордена сервитов — «Святой Анны». Выполнение мелких заказов.
1501 — экспозиция картона «Святой Анны». Успех и новые заказы. «Мадонна с веретеном». Продолжение работы в соавторстве с Пачоли над книгой по геометрии. Французы заняли Рим.