1471 р. королівський посол Кірей Кривий переконував хана Ахмата, щоб той «пішов на Московського великого князя з усією Ордою своєю». Ахмат, втім, не поспішав із відповіддю, оскільки, як справедливо припускають дослідники, був занепокоєний безпекою своїх південно-західних кордонів, яким загрожував Кримський ханат. Ахмат добре пам’ятав розгром війська Великої Орди, який здійснив 1465 р. на Дону кримський хан Хаджи Герай саме в той момент, коли татари збиралися напасти на Русь.
Спочатку Менглі Герай все ще намагався підтримувати дружні стосунки з Великим князівством Литовським, видавши Казиміру ярлик на руські землі. Однак невдовзі, починаючи вже з 1473 р., було започатковано контакти з Москвою, з якою хан зв’язався через кафинського купця-юдея («жидовина») Ходжи (Хозі) Кокоса. Велика Орда була природним ворогом як для Кримського ханату, так і для Московського князівства. Для останнього союз із Кримом для спільного протистояння Великій Орді також був украй важливим і вигідним, причому не лише у військово-політичному, але й у символічному плані — великий князь московський Іван III набував завдяки йому статусу рівного, ставав «другом і братом» татарського хана. Це символічно звільняло князя від підлеглого становища у межах ординського панування, яке до того часу вже значно похитнулося. Зрештою між Москвою і Кримом було укладено попередню угоду про «братню дружбу і любов проти недругів стояти за одно».
Іван III запропонував Менглі Гераю бути з ним «у братерстві й дружбі» і схиляв до укладення міцного військово-політичного союзу, скерованого одночасно і проти хана Великої Орди Ахмата, і проти Казиміра. За це він обіцяв надавати Кримському ханові такі ж «поминки» (щорічні виплати, які були чимось середнім між даниною і подарунком), які він отримував від Казиміра. Менглі Герай же був готовий винятково до союзу проти хана Ахмата і не бажав розривати традиційно дружні відносини з Литвою, посилаючись на приязнь, яка зберігалася ще від часів правління його батька. Московський князь Іван III натомість наполягав на одночасному союзі проти хана Ахмата і короля Казиміра, активно використовуючи страх Менглі Герая перед Великою Ордою. І невідомо, до яких результатів прийшли б зрештою обидві сторони, якби у Криму знову не відбулася зміна влади.
1475 р. Менглі Герай був скинутий кримськими беями і змушений був шукати прихистку за стінами генуезької Кафи. Відбулося це внаслідок низки подій, що почалися після спроби хана відібрати у одного зі знатних татарських високопосадовців бея Емінека прибуткову посаду тудуна — ханського намісника в генуезьких колоніях (у генуезьких джерелах ця посада називалася «Titanus, seu Vicarius Canlucorum»). Менглі Герай збирався передати її кафинському ставленику, який підкупив генуезців. Вчинки і претензії Емінека були неприйнятними для хана — посадовець інтригував з генуезцями і османами за спиною Менглі Герая і навіть вимагав у татарського володаря, щоб той віддав йому за дружину власну матір, удову Хаджи Герая. Зарозумілий бей був скинутий і вигнаний з Криму. Місце Емінека шляхом підкупу та інтриг серед генуезців посів Шейдак, якого зневажали усі беї. Це викликало велике обурення татарської знаті, яка за таке призначення позбавила влади і самого Менглі Герая. На престол замість усуненого Менглі Герая було зведено його брата Хайдара (Айдера).
Тим часом Емінек, дізнавшись про повалення хана, повернувся до Криму і на правах близького друга Хайдара, з яким нещодавно ходив в успішний похід на литовські землі, очолив бунтівних Ширінських беїв. Користуючись їхньою підтримкою, він зв’язався з османським султаном Мехметом II, пропонуючи йому спільно завоювати генуезькі колонії Криму і передати їх під владу Порти. Турецький володар згодився на пропозицію і вислав у Крим величезний флот майже з п’ятисот великих і малих суден. Очолював цю армаду знаменитий полководець, великий візир Гедик-Ахмед-паша.
31 травня 1475 р. величезна турецька ескадра з 300 кораблів підійшла до Кафи. Османське військо налічувало 10 тисяч яничарів, 10 тисяч піхотинців-азапів, щонайменше одну тисячу вершників і три тисячі коней. Хоча генуезці були готові боронитися, місцеве грецьке та вірменське населення наполягало, щоб вони здали місто, сподіваючись на милість переможця. В іншому випадку греки й вірмени погрожували самі перебити усіх генуезців і відкрити туркам міські ворота. Не маючи за таких умов можливості захищати місто, консул Антоніо Кабелла змушений був здати Кафу Ахмед-паші.
6 червня 1475 р. місто здалося османам і було жорстоко пограбоване. Місцевих мешканців, за винятком генуезців, загарбники не чіпали, однак забрали у рабство понад дві тисячі юнаків — вони мали стати яничарами, і понад п’ятсот дівчат, які мали поповнити гареми османської столиці. Крім того, кафинці мали сплатити величезну контрибуцію й відбудувати зруйновані обстрілами міські укріплення. Найбільше ж постраждали генуезці, триста з яких були страчені османами на місці, а інші вивезені до Стамбула для поселення там у спеціально виділеному кварталі. Кафа, яка була кримським Константинополем у мініатюрі, повторила, таким чином, долю величної візантійської столиці. Наведене порівняння не випадкове, оскільки згодом турки називали колишню столицю генуезьких колоній Кючук-Стамбул — «Маленький Стамбул».
Навчені гірким досвідом кафинців, мешканці інших генуезьких колоній Криму запекло захищалися. Про це переконливо свідчать дані археологічних розкопок — турецьке завоювання супроводжувалося масовими пожежами і погромами. Героїчно оборонявся генуезький консул Солдайї Христофоро ді Негро (1471—1475 рр.). Його останнім прихистком стала церква, у якій він був спалений живцем разом з останніми захисниками міста. Півроку трималося в облозі розташоване на горі Мангуп князівство Феодоро на чолі з князем Александром. Турки використали проти захисників твердині найпотужнішу на ті часи артилерію, калібр якої становив 400 мм, а вага ядер сягала 86 кг. Утім, навіть при цьому місто вдалося взяти лише обманом — турки вдали, що відступають, і, коли феодорити кинулися за ними, залишений у засідці загін яничарів увірвався у фортецю і влаштував там криваву різанину.
Кримські татари в цей час або дотримувалися нейтралітету і не втручалися у військові дії, або виступили на боці турок. Наприклад, це зробили прибічники Емінека. Лише невеликий загін вірних Менглі Гераю вояків підтримував генуезців, однак був легко відкинутий краще навченими, озброєними, організованими та й просто значно численнішими османами. Сам позбавлений влади хан був захоплений у полон і змушений був підкоритися султанові. Ахмед-паша не насмілився самостійно вирішити долю полоненого хана і відіслав його до Стамбула на суд до падишаха. Вороги Менглі Герая з Емінаком на чолі, маючи зв’язки при султанському дворі, усіляко інтригували проти хана. Менглі Герай провів у османській столиці три довгих роки.
Тим часом у розбурханому османським вторгненням і місцевими татарськими чварами Криму між беями спалахували все нові й нові усобиці. Хайдара позбавив влади Нур-Давлет, який повернувся на півострів, а владі Емінека над Ширінськими беями загрожували все нові й нові заколотники. Турки ж, покінчивши з Мангупом, рушили на підкорення Молдови, зобов’язавши Емінека виступити разом з ними. Дізнавшись про ситуацію в Криму і відсутність там переважної більшості боєздатних вояків, що рушили у молдовський похід, хан Великої Орди Ахмет вирішив повернути владу над сепаратистським півостровом. З цією метою він відправив на підкорення Криму свого сина Джанібека.
Джанібек, скинувши Нур-Давлета, не зміг і, ймовірно, навіть не сподівався закріпитися у Криму надовго. Справді, менше ніж за рік Нур-Давлет, повернувшись на півострів, вигнав звідси Джанібека. Однак і йому не вдалося навести лад у квітучому колись краєві. За таких тяжких умов роки правління Хаджи Герая і його сина Менглі Герая сприймали мало не як золоту добу загального благоденства, і не дивно, що представники місцевої знаті здійснили спробу повернути останнього вдалого правителя до влади. 1478 р. Емінек звернувся до турецького султана з проханням повернути Менглі Герая у Крим і призначити його ханом.
Хоча одночасно з цим Нур-Давлет і його прибічники надсилали до Стамбула листи, звинувачуючи Емінека у наклепах і зраді, султан зрештою зглянувся на прохання повернути на правління Менглі Герая. Ймовірно, позбавлений влади кримський хан, проживши три роки при османському дворі, зміг зрештою здобути довіру Мехмеда II, а також пообіцяв султанові бути вірним союзником Османської імперії. Навесні 1478 р. Менглі Гераю було дозволено повернутися у Крим і оселитися в Кафі, в очікуванні реакції місцевої знаті на його повернення. Вона виявилася доволі сприятливою, і, зрештою, 1479 р. Менглі Герай зміг повернути собі володіння свого батька. «Таким чином, — підсумовує автор „Короткої історії кримських ханів“, — Менглі Герай перший з Кримських ханів подав приклад визнання над собою верховної влади султанів роду Османового».