За столетнюю паузу в западных странах вновь образовался информационный вакуум относительно Китая, а там, в свою очередь, потускнели представления о европейцах. Неудивительно, что Колумб и его спутники отправились искать за Атлантическим океаном прежде всего Индию, а не расположенный восточнее Китай. Неудивительна и та неосведомленность, которая была проявлена китайцами при появлении у их берегов португальских кораблей. Китай как бы заново открывался европейцами. Вместе с тем эти «новые» европейцы имели совершенно иные цели, нежели их предшественники, посещавшие Китай. Это были не путешественники, не странствующие купцы, не христианские миссионеры. Это были предприимчивые искатели богатств Востока и конкистадоры, пытавшиеся закрепить там свои позиции.
Китайская официальная доктрина поддержания внешних связей предполагала неукоснительное признание всеми иноземцами априорного сюзеренитета императора над всеми прочими народами и государями. Поэтому привезенные д'Андраде дары — обычное явление в посольских отношениях того времени — интерпретировались в китайских документах и летописях как поднесение дани китайскому двору, а цели посольства трактовались как стремление испросить милостивого признания со стороны высокого престола. Последовало распоряжение: закупить по установленной цене «местные товары», доставленные португальцами, а самих их отправить обратно. Однако целью посольства д'Андраде было войти в контакт непосредственно с центральным правительством. Поэтому, как отмечено в китайских летописях, «те люди долго оставались и не уходили». Более того, сообщалось, что португальцы «грабили проезжих и даже хватали и поедали малых детей».
Португальцы действительно не спешили покидать берега Китая, подыскивая место для своей торговой фактории. С этой целью д'Андраде отправил один из своих кораблей на разведку вдоль юго-восточного побережья страны. Он также сумел договориться с властями провинции Гуандун о праве торговли в Тамао и непосредственно в главном морском порту на юге Китая — Гуанчжоу (Кантоне). Уходя, д'Андраде оставил миссию во главе с Томе Пирешем, на которого была возложена задача во что бы то ни стало попасть к верховному двору. Обстоятельства благоприятствовали этому. Император в то время предпринял путешествие в свои юго-восточные пределы. Путем подкупа Пиреш получил разрешение на прием к монарху. У посла были все шансы добиться цели, но португальцы помешали сами себе.
В 1518 году к берегам Гуандуна подошли корабли Симао д'Андраде — брата упоминавшегося Фернао. Его люди повели себя здесь как хозяева, не считаясь с местными властями. Как сообщают китайские хроники, пришельцы «стали еще больше грабить торговцев и добрый люд, строить дома и возводить укрепления, намереваясь надолго поселиться здесь». Это, естественно, рассердило китайцев. Императору напомнили, что султан Малакки, выражавший ему верноподданнические чувства, был изгнан португальцами с престола, за что они должны нести ответ перед Китаем. В результате императорским указом португальцам предписывалось возвратить Малакку законному владельцу, и посольство Пиреша было отослано от двора. Судьба посла и сопровождавших его людей не известна: по одним данным, их схватили и казнили в Гуандуне, по другим — посадили в тюрьму.
Конфликт с португальцами почти совпал по времени с обострением борьбы с так называемыми японскими пиратами у берегов Китая. Все это побудило китайские власти вновь ужесточить ограничение отношений с заморскими странами. Но местные власти, получавшие прямую выгоду от морской торговли, настаивали на смягчении запрета. К концу 20-х годов XVI века строгости были ослаблены для всех, кроме португальцев, которые своим поведением резко отличались от всех известных в Китае иноземцев. Тем не менее среди местных властей у них были и защитники. В частности, в конце 20-х годов военный губернатор южных провинций Гуандун и Гуанси Линь Фу подал пространный доклад, где доказывал преимущества легализации торговли с португальцами. Центральный двор согласился с его доводами. Как пишут китайские хроники, «с этого времени португальцам было разрешено заходить в гавань Сяншаньао (Макао) для ведения торговли, и их люди вместе с вьетнамскими купцами беспрерывно ходили к провинции Фуцзянь и обратно». В 1535 году в городок Хаоцзин, недалеко от Макао, было переведено местное Управление торговых кораблей, которое регулировало торговлю с иноземцами. Через два года португальцам удалось получить место для «просушки товаров» в районе Макао, и, воспользовавшись этим, они возвели здесь свои склады.