В том же году кальвинизму выпал уникальный шанс — неожиданная гибель Генриха II ввергла Францию в состояние кризиса. Несмотря на то что его наследник, шестнадцатилетний Франциск II, юридически достиг совершеннолетия, слишком слабые позиции при дворе сделали его пешкой во фракционной борьбе за власть, которая в Европе раннего Нового времени неизбежно вспыхивала при королях юного возраста. Сначала победу одержали герцог Гиз и его брат, кардинал Карл Лотарингский, — дяди короля по линии его жены, Марии Шотландской. Их ультракатолицизм побудил стремительно растущее сообщество гугенотов к сопротивлению. Гугенотскую контрмобилизацию возглавил принц Бурбон-Конде, который, будучи принцем крови и кузеном короля, полагал, что именно он, а не выскочки Гизы, должен стать фактическим регентом. Однако Бурбонов потеснил третий влиятельный клан, Монморанси — традиционно первые бароны Франции, часто служившие коннетаблями королевства. Наиболее выдающимся представителем этой группы был адмирал Франции Гаспар де Колиньи.
Как раз в тот период высшая аристократия страны стала в массовом порядке переходить в кальвинизм. На самом раннем этапе, с 1545 по 1555 г., доктрина Кальвина обычно находила приверженцев среди мелкой буржуазии, высококвалифицированных ремесленников, например ткачей и печатников, и мелкопоместного дворянства. Благодаря обращению множества аристократов реформатская церковь повсеместно обрела мощную институциональную и военную поддержку. Тревожной демонстрацией этого факта явился Амбуазский заговор в марте 1560 г., когда несколько мелких дворян-гугенотов попытались захватить короля. Конде ждал своего часа за кулисами, и, хотя Кальвин возражал против данного предприятия, Беза, по-видимому, втайне поддержал заговорщиков, поскольку статус Конде как принца крови придавал их действиям видимость законности. Дабы положить конец кризисной ситуации, в августе король, под давлением королевы-матери Екатерины Медичи, впервые с 1484 г. созвал Генеральные штаты.
Однако ещё до начала заседаний, в декабре, Франциск II скончался. Его правление продолжалось всего 18 месяцев. Поскольку его брату, Карлу IX, было только 10 лет, Екатерина стала регентом. В ходе работы штатов её канцлер Мишель де Лопиталь выступил с политикой толерантности и примирения. Гизы потеряли влияние при дворе, и Екатерина обратила свою благосклонность на Бурбонов и Монморанси. Но если ранее репрессии Гизов дали толчок распространению кальвинизма, то терпимость Екатерины лишь усиливала самоуверенность и воинственный настрой кальвинистов.
К концу года во Франции уже насчитывалось около 1000 реформатских церквей, а в марте следующего года состоялся второй национальный синод. В августе снова собрались Генеральные штаты. После 76-летнего перерыва их собрания будут проводиться регулярно в критические моменты на протяжении всего периода религиозных войн — в 1576, 1588 и 1593 гг. Но даже несмотря на это, они останутся слабым инструментом политики — отчасти потому, что провинциальным штатам легче было управлять настроением населения, а особенно ввиду институционального перевеса монархии. Таким образом, основной ареной фракционной борьбы по-прежнему служил королевский двор.
Соответственно главной попыткой примирения стала личная встреча протестантских и католических богословов на коллоквиуме в Пуасси, устроенном Екатериной в сентябре. Она надеялась найти способ сосуществования двух вер в лоне единой национальной церкви, нечто вроде политики, успешно осуществляемой в Англии королевой Елизаветой. В рамках компромисса католикам следовало устранить злоупотребления и упростить церковные обряды, а протестантам — смягчить непримиримость доктрины. К сожалению, подобное решение устроило бы только тех, кто не придавал религии первостепенного значения. Ни Кальвин, ни кардинал Лотарингский даже думать о таком не желали. Ту же линию — и столь же неудачно — пытался проводить своим «Интеримом» Карл V в 1545 г.
На коллоквиум приехал из Женевы сам Беза и открыто проповедовал в Париже под охраной солдат Конде. Женевское влияние при дворе так усилилось, что Гизы сочли благоразумным отбыть в свои лотарингские владения. Возникающие на юге гугенотские оплоты захлестнула первая волна иконоборчества, направленная против «папистского идолопоклонства».