Тъй като от този брак не се ражда престолонаследник, въпросът за повторната сватба на Карлос става много наложителен — както от гледна точка на Испания, така и на останалите велики европейски държави. Кралицата майка още веднъж поглежда с надежда към евентуална австрийска връзка. Братът на кралица Мариана, император Леополд I, има дъщеря, но тя е твърде малка и не е подходяща кандидатура — по онова време е само на девет години. Съпругата на Леополд обаче, императрицата, има три сестри и към една от тях — Мария Ана от Нойбург, испанският крал изразява предпочитание, без съмнение под давление на майка си. Бащата на Мария Ана, палатинският електор Филип Вилхелм, далеч не е от богатите принцове, но едната ти дъщеря да е императрица на Свещената Римска империя, а другата — кралица на Испания, никак не е лошо постижение. Особено след като Мария Ана скоро проявява готовност да ограби всичко по-ценно в новата си родина, в това число и произведения на изкуството, които може да докопа, и по този начин да увеличи богатствата на собственото си семейство в Германия. Така на Карлос му се налага да направи третото и последно дълго пътешествие през своя живот, за да поздрави новата си годеница във Валядолид и да се ожени за нея на 4 май.
Това обаче, което Мария Ана също като Мари-Луиз не може да даде на съпруга си, е дете. Постоянно се разпространяват слухове, че тя е бременна, но те без съмнение се пускат от хората от нейното обкръжение, а резултат така и няма. Независимо че не успява да дари с наследник страната, Мария Ана е жена с характер и силна воля, решена да оказва влияние върху управлението и да отстоява интересите на австрийските Хабсбурги. Тя не се разбира със своята сънародничка кралицата майка, но Мариана умира от рак на гърдата на 16 май 1696 г. с „незаслужената слава на светица“. Тази промяна в главното влияние върху краля го превръща през останалата част от краткия му живот в жертва на борбите между различните интереси в кралския двор.
От време на време Карлос има периоди на по-добро здраве и просветление на съзнанието, но, общо взето, както клетият човек добре разбира, състоянието му бавно, но необратимо се влошава. Писмата, които чуждестранните посланици в Испания изпращат до родните си страни, приличат на диаграма за температурата на болния. През май 1693 г. Станхоуп пише на лорд Нотингам: „Негово католическо величество сега е добре и излиза навън. Радостта от неговото оздравяване беше отбелязана на 18 този месец с нощен маскарад на коне и фойерверки пред двореца.“ Три години по-късно, на 16 септември 1696 г., същият посланик пише: „Негово католическо величество през последните седем дни беше изключително зле, но, слава Богу, сега се пооправи, като взимаше хинин; все пак още не е толкова здрав, колкото поданиците му биха искали да бъде.“ Три дни по-късно Станхоуп съобщава на херцог Шрюсбъри, че животът на краля е вън от опасност, и все пак:
„Неговият организъм е толкова слаб и преждевременно увреден, че тук постоянно се страхуват от поредната атака на болестите. По време на тези му боледувания лекарите подстригват косите му, които от влошаващото се състояние съвсем са оредели, така че цялото му теме е голо. Същевременно има вълчи апетит и поглъща всичко, което му дадат за ядене, без да го дъвче, отчасти и заради това, че долната му челюст е доста издадена напред и има лоша захапка. В замяна гърлото му е огромно, така че може да погълне цяла воденичката или дробчето на кокошка, но тъй като слабият му стомах не може да се справи с храносмилането, той се освобождава от погълнатата храна в цялостния ѝ вид.“ (Mahon, Spain under Charles II, pp. 50, 59)
Само две седмици по-късно обаче посланикът съобщава, че здравословното състояние на края значително се е подобрило. Това подобрение не трае дълго, защото месец по-късно Карлос отново е болен „и ежедневно получава припадъци, а в промеждутъците също не е съвсем на себе си“ — пише Станхоуп на 14 ноември 1696 г. Поради това празненствата, организирани по повод на неговото оздравяване, са прекратени.
„Грандовете и чуждестранните пълномощни министри бяха поканени в спалнята на краля на неговия рожден ден. Негово величество беше на легло. Церемонията се състоеше от един дълбок поклон, без нито дума от наша страна… От време на време го вдигаха от постелята, против волята му и без това да е по силите му, но така само потвърждаваха неговото състояние пред чуждестранните представители. Кралят не само е изключително слаб физически, но е обхванат от дълбока меланхолия и неудовлетвореност, отдавани до голяма степен на настойчивите опити на кралицата да го накара да постъпва против волята му.“ (Mahon, Spain under Charles II, pp. 102–103)