Кралят се разболява в началото на юни 1788 г., като има „жлъчна криза, съпътствана от силни спазми на стомаха и червата“, но състоянието му се подобрява и той отпътува за Челтнам — много известен по онова време балнеолечебен курорт — за да се възстановява и да пие от лековитите минерални води. Там кралят изглежда в отлично настроение. Той се наслаждава на играта на г-жа Джордан в ролята на Рокселана от „Султана“ в местния театър и присъства на Фестивала на трите хора в Уорчестър. По повод на почивката кралицата пише на принц Август: „Дори учениците не се радват толкова на ваканцията, колкото ние се възхищавахме на тази малка екскурзия.“ Но през август, само месец, след като кралят се завръща в Уиндзор, се появяват първите тревожни признаци за поредното сериозно влошаване на здравословното му състояние. Той се оплаква на личния си лекар, сър Джордж Бейкър, „от много силни болки под лъжичката, които преминават към гърба и встрани и правят дишането трудно и болезнено“, както и от мускулни спазми в долните крайници и от лек обрив по ръцете. Посочените симптоми сякаш изчезват от само себе си още преди д-р Бейкър да е подложил краля на по-обстоен преглед, тъй че Джордж отдава своето боледуване на настинка, защото е стоял с мокри чорапи.
Подобряването на състоянието му обаче е само временно и предшества пристъп на сериозно и неясно заболяване, което има ментални и физически симптоми. Д-р Бейкър отбелязва, че „очите му са пожълтели и урината му е с цвят на жлъчка“ (което ще рече, че е прекалено тъмна на цвят); оплаква се и от болки в стомаха. По-тревожни обаче изглеждат симптомите на приближаващия нервен срив. Кралят започва все по-трудно да се концентрира и дава израз на внезапните пориви на чувствата си. Поведението му е съвсем различно от обичайното. Д-р Бейкър съобщава: „На 22 октомври след обяд Негово величество ме прие по много странен начин, какъвто най-малко съм очаквал. Погледът му, тонът на неговия глас, всеки жест и цялостното му изражение и поведение представяха човек, който е обзет от ярост.“ (Ida Macalpine and Richard Hunter, George III and the Mad-Business. London, 1969, pp. 14–16.)
Когато Фани Бърни, придворна дама на кралицата по онова време, отива при краля сутринта на следващата събота (25 октомври), споделя следното: „Негово величество говори по необичаен за него начин и причина за това може да е само треската; той е припрян, бъбрив, с пресипнал глас — бях направо смаяна.“ (Diaries and Letters of Madame d’Arblay, ed. C. F. Barrett, 1904, vol. IV, p. 131.) „Той е изтъкан от нерви и емоции, макар и все още добронамерен и изпълнен с доброта“. Кралят винаги е бил приказлив човек, но сега „говори непрекъснато“ и понякога не си затваря устата с часове. „Вчера вечерта — пише лорд Шефилд — той говори в продължение на цели шестнадесет часа и за да го възпрат, придворните положиха всички усилия да го накарат да пише и накрая той започна да си прави бележки по «Дон Кихот». Никак не е чудно, че при това положение гласът му постоянно е пресипнал. Кралят спи малко и лошо, а понякога въобще не си ляга, като веднъж спи в продължение на седемдесет и два часа.
Заболяването, което тогава наричат делириум, се развива безмилостно. Независимо че Джордж III има и добри дни, през които е в състояние да изпълнява някои от своите служебни задължения, влошеното му здравословно състояние тревожи близките му, както и неговите министри. По онова време кралят страда от «пълно умствено разстройство», както се изразява неговият лекар, сър Джордж Бейкър, което все повече го затруднява да изпълнява задълженията си на държавен глава. «Според принца на Уелс пулсът му става все по-слаб — коментира капитан Пейн — и лекарите твърдят, че той няма да издържи дълго.» В края на ноември докторите смятат, че ще е по-добре кралят да бъде преместен от Уиндзор, където обича да живее, в двореца «Кю», който пък ненавижда, но който е по-усамотен и по-близо до Уестминстър — седалището на правителството. Джордж напуска любимия си дворец без желание, защото новото му местоживелище му прилича на истински затвор — сградата е неудобна и недобре отоплена.