Мир в Италии, однако, держался на острие ножа. Флоренция навлекла на себя ненависть всех государей. Король Неаполя был до крайности раздражен поведением флорентийцев, потому что они воспрепятствовали осуществлению его планов по захвату миланского наследства. Разгневан и папа, потому что Флоренция расстроила его хитроумный замысел насчет Романьи и Умбрии. Флоренция, ничтоже сумняшеся, отказалась признать Франческо Сальвати архиепископом Пизы. Франческо Сальвати был заклятым врагом дома Медичи. Именно по этой причине Сикст IV и назначил его в Пизу, чтобы досадить флорентийской синьории. Флоренция могла процветать до той поры, пока благодаря господству Сфорца прикрытие ей было обеспечено. Теперь же Флоренция стала выглядеть как добыча, на которую с вожделением взирали неаполитанский король и римский папа. Объединившись, эти мощные враги взялись разжигать угли гражданской войны в самом сердце Флоренции. Фердинанд Арагонский, желая, по свидетельству Гвиччардини, установить во Флоренции новое государственное устройство, подстрекал ненависть, снедавшую семейство Пацци, главных врагов Медичи. И все же Якопо дей Пацци терзали сомнения. Кому-кому, а ему было известно, что враги его, Медичи, пользовались симпатией большинства флорентийского народа. Он знал также, что его собственное имя достаточно престижно и значительно, чтобы собрать под этим знаменем многочисленную рать мятежников.
Молодые Медичи, подобно набожным богомольцам, творят молитву пред алтарем церкви Святой Заступницы. Богатство украшений, великолепие картин, на которых флорентийские мастера запечатлели религиозный порыв Медичи, не ускользают от внимания братьев. 26 апреля 1478 года, в тот самый момент, когда Лоренцо и Джульяно Медичи были на святой мессе, в храм ворвалась горстка заговорщиков и набросилась на братьев с кинжалами. Джульяно, портрет которого кисти Боттичелли ныне хранится в Берлинском музее (всякий видевший его не мог не запомнить тонкие поджатые губы, короткую сильную шею, темные вьющиеся волосы, аристократический, как бы вылепленный из чистого воска профиль), был в тот день нездоров, движения его были медлительны. Он тут же упал наземь, захлебнувшись собственной кровью. Лоренцо удалось спастись. Он забаррикадировался в церковной ризнице. Заговор Пацци, таким образом, провалился.
Флоренцию всколыхнула волна народного гнева. В городе началась резня. В те дни на мостовых флорентийских улиц валялись неубранными отсеченные руки врагов народа — врагов Медичи. Лоренцо Великолепный справлял пир победы. Простонародье от души повеселилось на этой кровавой оргии. Тайные симпатии городской буржуазии, однако, по-прежнему были на стороне Пацци. Провал заговора Пацци вверил город в полную и безоговорочную власть Медичи. Лоренцо отныне стал абсолютным монархом.
Подобный исход мятежа чрезвычайно раздосадовал папу.
— Лоренцо — кровавый тиран! — провозгласил с амвона римский первосвященник. — Флорентийцы, выдайте его в мои руки. В противном случае ваш синьор будет отлучен от церкви! На Флоренцию падет интердикт!
Срок установленного Сикстом IV ультиматума — Флоренция должна была объявить о своей капитуляции не позднее 20 июня — истекал. Флорентийцы, разумеется, еще теснее сомкнули ряды вокруг партии Медичи и отвергли ультиматум. Папе не осталось иного выхода, как, заручившись поддержкой короля Неаполя, произнести торжественную анафему Флоренции.
Флорентийцы лихорадочно искали союзников где только можно. Взоры их обратились к Венеции. Но главная забота венецианцев — оборона от турок, которые предприняли ряд опасных демаршей во Фриули. Венеция не в состоянии выслать флорентийцам подкрепление. Милан же был обеспокоен возможностью нового восстания в Генуе. Король Франции направил к Сиксту IV своего посла. Он пытался убедить папу умерить свой гнев в отношении Флоренции. Папа же упрямо твердил одно и то же: Лоренцо должен совершить великое покаяние, только после этого он может рассчитывать на великодушное прощение.
Сикст IV и король Неаполя приняли решение оказать давление на Милан. Главная их надежда — Адорно, губернатор Генуи, управляющий городом по мандату герцогини. Укрепив свою власть благодаря союзу с миланцами, Адорно вынашивал планы обретения Генуей независимости. Он мечтал сделаться дожем Генуи. Вскоре планы его увенчались успехом. Он поднял над городом республиканское знамя. Миланский гарнизон был заперт в Кастеллетто. Уже было объявлено о прибытии экспедиционного корпуса, посланного Боной на усмирение Генуи.