Общественная жизнь герцогини д'Эсте началась сразу же, поскольку Альфонсо поручил ей рассматривать прошения. У нее уже имелся опыт регентства в Риме и Сполето, и она превосходно справлялась с делами. В отношениях с иностранными государствами она зарекомендовала себя как лучший из послов: она согласилась стать крестной матерью внука одного из первых лиц Венеции, организовывала концерты духовной музыки для монсеньора де ла Палис и состоявших при нем французов. Политическая ситуация вокруг герцогства действительно была непростой: Венеция уже овладела Романьей и теперь имела виды на Феррару, а Юлий II, уже готовый подчинить себе Болонью, намеревался присоединить к Папской области также Феррарское государство. Новому герцогу были необходимы энергия и мудрость. Его астролог, некий Пьетро Боно, предрек, что правление его будет бурным, но славным.
Одним из первых было его решение устроить внутренний переход из парадных залов в личные покои Лукреции. Эркуле Строцци дал понять молодой женщине, что лучшее средство сохранить доверие Альфонсо — это распрощаться с некоторыми испанками и римлянками из ее свиты и окружить себя одними феррарками.
Осознавая, какие усилия прилагает его супруга, чтобы достойно играть свою роль, Альфонсо склонился к мысли о необходимости дать приют первому ребенку Лукреции, римскому инфанту, но не в Ферраре, а в Карпи близ Модены, у Альберто Пио. Последний племянник знаменитого Пико делла Мирандола, обвиненный в том, что оказал гостеприимство Джулио, и по этой причине изгнанный, желал вернуть милость своих государей. Поэтому он принял у себя «мнимого сына Валентинуа».
Любовь Лукреции к Бембо пострадала от ее восшествия на престол, несмотря на то, что поэт писал ей: «Помните о том, что кроме вас я не думаю ни о чем, никем не восхищаюсь и ни перед кем не преклоняюсь. И если после смерти мой дух мог бы витать подле вас, я не хотел бы больше жить. Я должен пробыть месяц в Риме, а потом я приеду в Феррару». Бенедетто Калипули сообщает Франческо Мантуанскому, что 6 апреля мессир Пьетро Бембо покинул Венецию и направился в Ватикан, чтобы обсудить там судьбу городов Романьи, которые находятся под защитой Светлейшей республики после изгнания Чезаре Борджа, но на них претендует также святой отец. Итак, Бембо должен был отчитаться о своей миссии Совету Десяти, прежде чем вернуться в Феррару, где с первого дня Альфонсо установил за ним пристальное наблюдение. Лукреция не могла найти ни минуты, чтобы увидеться с Бембо наедине. Любовники поняли, что теперь их страсти суждено постепенно превращаться в нежность. Отныне в их письмах уже не будет букв «F.F.».
Помимо обязанностей, связанных с ее общественным положением, две заботы тяготили Лукрецию: ребенок, который должен был родиться в сентябре, а также — отныне и впредь — Чезаре.
Находясь в заключении в крепости Шиншилла, он попытался сбросить с башни своего стражника Габриэля Гусмана, и его перевели в Медина дель Кампо — одну из самых страшных крепостей. Там умерла Изабелла Кастильская, а ее дочь Хуана Безумная, супруга Филиппа Красивого, обитавшая там же, с каждым днем все больше погружалась в меланхолию. Что касается Чезаре Борджа, то его охватило безумие другого рода. Он превратился в живого мертвеца, но мечтающего, сидя в тюремном застенке, отвоевать свою свободу. Фаусто Эванджелизо писал: «Он сказал: «Я стану Цезарем или ничем». Он стал и тем и другим». Ему вторил Сан-надзаро: «Ты побеждал все и вся, ты надеялся получить все, у тебя нет ничего: ты начинаешь превращаться в ничто».
В это время на Феррару обрушились два бедствия: землетрясение и эпидемия чумы. Четыре тысячи жителей вынуждены были бежать из города. Тито Веспазиано (ему было около девяноста лет) пострадал одним из первых. Что касается Лукреции, то она удалилась в Реджо, где придворные дамы нашли ее «потухшей и печальной».
19 сентября 1505 года Лукреция рожает сына, который получит имя своего деда Александра VI, но вскоре на нее вновь обрушится горе: ребенок умрет месяц спустя. Новый удар судьбы приводит Лукрецию в отчаяние, и даже трогательное послание Бембо не может ее успокоить; она решает покинуть Реджо и уехать в Бельригуардо, в городок Борго-форте, который принадлежит маркизу Мантуанскому. Судно причаливает в маленькой бухте, украшенной флагами с гербами д'Эсте и Борджа. Так Франческо Гонзага напомнил о том, что десятью годами ранее Александр VI вручил ему Золотую Розу и велел дочери принять в своем дворце того, кого после битвы при Форни называли «освободителем Италии». В Боргофорте Лукреция стала, как прежде, скромной и деликатной. Ее тронуло то, что хозяин поинтересовался судьбой Чезаре. Ведь он предложил ей отправить лучшего из своих послов к испанскому двору. Обещание свое маркиз сдержал и в награду получил письмо, датированное 6 ноября, где каждое слово выражало искреннюю признательность. Так они провели два дня наедине, пока правила этикета не заставили их расстаться. Лукреция получила приглашение поехать в Мантую к Изабелле. «Хотя единственное мое желание — увидеться с вами, — писала Лукреция Альфонсо, — я завтра отправлюсь с визитом к светлейшей маркизе, поскольку, несмотря на мои возражения, мне следует подчиниться».