ПРИЛОЖЕНИЕ VII. МУТАЦИИ И ПРОБЛЕМА РАКА
У многоклеточных организмов неконтролируемое деление всегда проблема — возникает рак. Рак представляет собой клон (то есть, группу клеток, потомков одной клетки) мутированной дифференцированной созревшей соматической клетки или же клон мутированной стволовой эмбриональной клетки. В обоих случаях клетки, составляющие клон, выходят из-под популяционного (группового) контроля. Рак — это отказ делящихся клеток слушаться приказов, исходящих из ткани. В результате потери контроля над делением клетки начинают бесконтрольно размножатся и затем мигрируют по сосудам в другие ткани, давая метастазы.
С одной стороны, без деления нельзя — у многоклеточных организмов постоянно возникают повреждения из-за взаимодействия с внешней средой. Это требует немедленной активации деления клеток, для того, чтобы закрыть рану. Но после того как инициировано деление, необходимо в нужный момент его прекратить, и если клеток наделано больше, чем требуется, то заставить лишние клетки умереть. Поэтому в клетках имеется специальная система для самоубийства — клетки при этом подвергаются апоптозу. С другой стороны, если система доведения до самоубийства сломается, то возникает рак. В геноме заложена программа самоуничтожения клетки, которая стала делиться подозрительно часто и независимо от стимулирования гормонами. Апоптоз нужен и для предотвращения рака.
VII.1. ПОЧЕМУ ИММУННАЯ СИСТЕМА НЕ АТАКУЕТ БЕЛКИ ХОЗЯИНА
Существует иммунная система, убивающая клетки, синтезирующие чужеродные белки, например вирусные. Для обеспечения этого в каждой клетке есть белковая машина, которая берет на пробу внутриклеточный белок, режет его и выставляет на поверхность, где специальные клетки среди лейкоцитов, так называемые натуральные убийцы (киллеры) проверяют эти обрезки на предмет тлетворного влияния чужого генома. Точно также, если есть видимая для иммунной системы мутация белка, которые был выставлен в детстве и клон лимфоцитов, дающий против него антитела был уничтожен, в детстве, и контролирующие лимфоциты это распознают, то данная клетка убивается иммунной системой. Но если эти белки не выставляются для контроля, то начинается рак. Мутации ведут к раку, если не идет постоянная экспрессия на поверхности фрагментов собственных белков, которые не доступны контролю иммунной системе. Другими словами, растут те клетки, где нет мутаций, видимых иммунной системе.
Как организм уничтожает все клоны лимфоцитов, которые могут вырабатывать антитела против белков хозяина или его мелких кусочков? Как клетки тимуса узнают аутоиммунные клоны лимфоцитов? Чтобы было понятнее, почему иммунная система человека не атакует собственные белки, замечу, что уничтожение аутоагрессивных клонов иммунокомпетентных клеток, то есть таких клональных популяций клеток, которые распознают как чужеродные антигены естественные антигены самого организма и нападают на здоровые клетки организма, является одной из важных функций тимуса. Это происходит в детстве, потом он атрофируется.
Удаление тимуса стимулирует аутоиммунные заболевания. Чтобы предотвратить дифференциацию Т-клеток, тимус должен быть удален с течение 24 часов после рождения (129).
В норме тимус производит негативную селекцию аутоагрессивных лимфоцитов против тканей, доступных для макрофагов и лимфоцитов, которые патрулируют эти ткани. Другими словами, те лимфоциты, которые реагируют на белки собственного организма, в тимусе убиваются. Однако некоторые органы и ткани отделены от крови тканевыми (гисто-гематических) барьерами, через которые ни белки, ни клетки крови не проникают. Этот отбор происходит в норме внутри тимуса на ранних стадиях созревания Т-клеток, но, помимо того, тимус также фильтрует протекающие через него кровь и лимфу и уничтожает аутоагрессивные лимфоциты. И поэтому тимус не производит негативной селекции (уничтожения) аутоагрессивных лимфоцитов против тканей, которые не доступны из-за барьеров контролю со стороны иммунной системы. Но это не мешает нормальному функционированию органа до тех пор, пока цел гемато-тканевой барьер, отделяющий данный орган от крови.