Б. Продукты онкогенов: биохимические функции Общим признаком всех онкогенов является кодирование белков, принимающих участие в передаче сигнала из внешней среды на геном для либо начала синтеза определенного белка, либо для начала деления клетки.
1. Лиганды, кодируемые протоонкогенами, обнаруживаются как внеклеточные продукты. Они гомологичны ростовым факторам.
2. Кодируемые протоонкогенами мембранные рецепторы подобны рецепторам первого типа, которые имеют один трансмембранный домен, обладающий тирозинкиназной активностью и способный связывать гормоны и ростовые факторы.
3. В нормальных клетках ГТФ-связывающие белки присутствуют как в плазматической мембране, так и в цитоплазме. Мембранные G-белки передают сигнал от рецепторов третьего типа, имеющих семь трансмембранных тяжей, на эффекторные системы плазматической мембраны. Внутриклеточные G-белки принимают участие в регуляции синтеза и транспорта белков. G-белки медленно гидролизуют ГТФ до ГДФ и переходят в неактивное состояние. Белки, кодируемые протоонкогеном рас (ras) и рядом других онкогенов, родственны ГТФ-связывающим белкам.
4. Ядерные рецепторы гормонов передают сигнал от липофильных сигнальных веществ путем регуляции транскрипции определенных генов. Некоторые протоонкогены принадлежат к этому семейству лиганд-активируемых факторов транскрипции.
5. Ядерные онкосупрессоры блокируют вступление дифференцированных клеток в митотический цикл. Кодирующие их гены также могут быть отнесены к антионкогенам.
6. ДНК-связывающие белки хроматина обладают разнообразными функциями. Некоторые онкогены обнаруживают сходство с факторами транскрипции.
7. Протеинкиназы играют центральную роль в механизме внутриклеточной передачи сигнала. Эти ферменты катализируют фосфорилирование белков, изменяя их биологическую активность, которая возвращается к норме лишь после действия протеин-фосфатаз. К семейству протеинкиназ принадлежат многие белки, кодируемые протоонкогенами.
Мутагены вызывают нарушения регуляции роста и деления клеток и поэтому являются канцерогенными. В онкологии мутации одного онкогена недостаточно для опухолевой трансформации, нужны множественные мутации или хромосомные абберации, но вот набор генов делает клетку более чувствительной или резистентной к мутациям даже в одном гене.
Одним из наиболее характерных признаков опухолевой клетки является тотальное деметилирование ее ДНК. Этот эпигенетический по сути своей процесс способен, по-видимому, оказывать крупномасштабное дестабилизирующее геном воздействие.
Л. Хейфлик в 1960-е годы установил, что клетки, взятые из организма животных, не могут делиться бесконечно, и экспериментально определил, каков критический предел для различных типов клеток. Вынужденная остановка деления из-за укорочения концов хромосом предотвращает накопление критического числа мутаций, которые могут привести к перерождению клеток в раковые. Один из подходов к лечению рака как раз и заключается в инактивации теломеразы (124).
VII.4. ГИБРИДИЗАЦИОННАЯ ГИПОТЕЗА РАКА
Суть рака в том, что раковые клетки выходят из-под контроля размножения. Вопрос, как это происходит? В соматических клетках или в стволовых клетках, расположенных в тканях, идет постоянное мутирование. Обычно буферность клетки настолько велика, что практически любая мутация, включая большую часть мутаций незаменимых белков, но за исключением их мутаций, ведущих к отрицательному доминантному эффекту, нивелируется. Раковые клетки образуются из стволовых клеток, имеющихся почти в каждом органе и ткани, или из дифференцированных (созревших) или малодифференцированных соматических клеток. В первом и втором случае стволовые и дифференцированные клетки подчиняются в норме организму или командам, исходящим из окружающей ткани.
Когда клетка обнаруживает повреждение своей ДНК, она включает механизмы, ведущие к ее самоубийству, апоптозу. Например, радиационные повреждения ДНК в большинстве случаев ведут не к опухолевой трансформации, а к банальному апоптозу. Большинство клеток у человека синтезирует ДНК в середине дня, а подвергаются делению в начале ночи. После опухолевой трансформации данная закономерность нарушается. Если из клеток мышей удалить белок Пер2 (Per2), ответственный за временную синхронизацию клеточного деления, то у таких мышей гораздо чаще образуется рак (142).