Мне хочется предложить гибридизационную гипотезу рака. Как развивается рак согласно данной гипотезе? Путем накопления гибридизационных мутаций. Если меняется рамка считывания, то функция белка, как правило, исчезает. Пример — СФТР (см. Приложение X). При этом увеличивается нагрузка на аллельный ген. Гомогенные мутации (мутация, ведущие к изменению состава аминокислот) сами по себе не влияют на фенотип из-за избыточной буферности генома. При этом, если мутация распознается иммунной системой, то иммунная система удаляет данную мутированную клетку. Если же мутация не распознается, то вообще ничего не происходит.
Если возникает изогенная мутация, то повреждается 1 белок. Изогенные мутации не регистрируются иммунной системой. Они не дают эффекта на уровне синтеза белка. Мутации такого рода опасны, когда вызывают внутримолекулярную гибридизацию и межмолекулярную гибридизацию. Если возникают предпосылки для внутримолекулярной гибридизации, или два и более белка, если возникают условия для межмолекулярной гибридизации. мРНК двух белков содержат участки, которые могут связывать новый участок в результате мутации. Накопление гибридизационных повреждений может провоцировать новые и новые и, в конце концов, наступает момент, когда клетка перестает реагировать на апоптотические сигналы. Гибридизационные мутации в области онкогенов и апоптоза особенно опасны. Остальные не так уж и мешают, так как клетка совершает самоубийство. Накопление нескольких таких мутаций, не регистрируемых иммунной системой организма и не дающих эффекта на уровне функции белка, ведет к гибридизационной блокаде синтеза нескольких белков и т. д. Гибридизация белков, ответственных за регуляцию деления клетки и апоптоз, наиболее описаны. Накопление гибридизационных мутаций в этих белках ведет к ускользанию клетки из-под контроля их способности к самоубийству со стороны соседей.
Теперь предположим, что произошла изогенная мутация в каком-то совершенно случайном гене или его интроне, но данная мутация, которая никак не отразится на функции белка, может создать ситуацию, когда в предшественнике мРНК данного гена появляется участок комплементарные к одному из участков незрелой мРНК гена, кодирующего белок, который стимулирует фрагментацию единой сети митохондрий. Функция данного белка будет нарушена, так как мРНК будет в меньшем количестве поступать в цитоплазму и склеивание между фрагментами незрелой мРНК будет мешать процессу трансляции.
Если мутация стойкая, то выбивается один белок, при внутримолекулярной гибридизации или два белка при межмолекулярной гибридизации. Если место склейки слабое или непродолжительное, то эффект необратимый. И наоборот, если есть петли или место склейки прерывистое через петли и слабое, мало Г-Ц. Накопление подобных мутаций ведет к медленному блокированию тканевого (то есть со стороны соседних клеток) контроля за апоптозом данной мутированной клетки. Затем могут наступать хромосомные абберации, так как не функционирую белки. Рак возникает, когда гибридизационные мутации затрагивают регуляцию клеточного цикла и апоптоз.
В конце концов достигается критический уровень для буферности генома и мутации начинают проявляться фенотипочески. Гибридизационная гипотеза помогает понять многие странности опухолевого роста или в простонародии, рака. Поэтому всегда в раковых клетках обнаруживается сразу несколько мутаций.
Поэтому часто рак возникает при повреждении клеток или сверхнагрузке на них, когда буферность генома снижается.
Итак, когда происходят мутации, ведущие к серьезным повреждениям функции белка, то клетка подвергается самоубийству. Когда возникают мутации, не ведущие к изменению функции белка, но ведущие к изменению его аминокислотного состава, то клетка удаляется за счет иммунного контроля, но когда возникают мутации, не ведущей к изменению аминокислотного состава белка, и не ведущие к серьезным изменениям функции белка из-за того, что уровень гибридизации не очень велик, то эффект может накапливаться. Например, из-за гибридизации не хватает синтеза совершенно нормального белка, но все нормально, затем мутационный ком начинает нарастать. И, в конце концов, когда накапливается несколько таких гибридизационных мутаций, ведущих к разбалансировке самоубийства, клетка ускользает из-под апоптоционного контроля и начинает безудержно размножаться.
Возникновение рака становится ещё более понятным, если вспомнить, что у соматических клеток, которые обычно очень хорошо защищены, имеются ахиллесовы пяты. Соматические клетки имеют пункты проверки для того, чтобы исключать ошибки. Молекулярная гибридизация может сначала касаться белка, отвечающего за слияние митохондрий, ДРП1 (DRP-1 or DLP-1). Сверхэкспрессия данного белка вызывает резкое фрагментирование (разделение на части) митохондрий (77). Удаление данного белка ведет к ингибированию (подавлению) фрагментирования митохондрий (221). Например, если будет ингибирование белка МТП18 (MTP18), то фрагментация митохондрий будет нарушена. Если будет блокирован синтез белка ДРП-1 (DRP-1), то клетки не будут делиться (228).