Как всегда в подобных случаях, у монархов нашлись необходимые мотивировки, а точнее, на свет божий из Леты была извлечена старая версия, превратившаяся было в анахронизм с завоеванием Родоса: иоаннитов опять обвинили в бездействии, в том, что родосская кампания была ими предпринята не для защиты «дела христианства» от «язычников», а лишь для того, чтобы решить собственные проблемы и т.п. Под этим предлогом Западная Европа хотела избавиться от ставшего обузой ордена, тем более что он являлся серьезным конкурентом в денежных делах. Правители государств, могущественные феодальные сеньоры, князья и графы — все мечтали установить контроль над приорствами и командорствами ордена. Они требовали от братьев, осевших в их владениях, ленной присяги, что давало им право привлекать рыцарей на службу, пытались вмешиваться в назначения внутри ордена, препятствовали отправке доходов ордена на Родос, а зачастую возражали и против новых наборов иоаннитами для их «ратных подвигов» на Востоке.
Все эти трудности заставляли великого магистра надолго оставаться в Европе, где ему удалось в результате бесконечных вояжей по столицам королевств и княжеств и благодаря заступничеству папы кое-как урегулировать имущественные споры. Часть полученных земель тут же пришлось продать, чтобы покрыть долги Вилларэ и приступить к строительству укреплений на Родосе. Благоразумная финансовая политика главы ордена позволила ему не только расплатиться в 1335 г. с банкирскими домами Флоренции — Барди, Перуцци, Велутти и другими, которым госпитальеры в 1320 г. должны были 500 тыс. золотых флоринов, но и фактически заново отстроить крепость и город Родос, положить начало сети укрепленных пунктов на близлежащих островках архипелага и приступить к созданию собственного передового по тем временам флота.
Столица иоаннитов в первой половине XIV в. являла собой весьма любопытное зрелище. Город делился на две неравные части; в меньшей, называемой «коллахиум» (collachium), селились сами рыцари, а в другой — «борго» (borgo) — все остальные жители Родоса. Рыцарские кварталы отделялись от остального города крепостной стеной, здесь находились крепость, резиденция великого магистра, другие служебные помещения ордена. Братья проживали или в собственных домах, или в своего рода общежитиях или гостиницах — «обержах» (auberge), принадлежавших языкам. Вся их жизнь регламентировалась статутами, а день, по крайней мере в теории, был заполнен молитвами и военными учениями.
На деле же существование воинов-монахов представлялось не столь однообразным. Как и в Палестине, они довольно быстро обзавелись рабами и крепостными, окружили себя роскошью и уделяли куда больше внимания веселым пирушкам и похождениям, чем пребыванию в «храме божьем». В их образе жизни, манере поведения и облике причудливо переплелись восточные и западноевропейские обычаи.
Тот же сплав двух культур наблюдался и в самом городе, превратившемся в крупный торговый центр и порт Восточного Средиземноморья. Значительную часть его населения составляли воины и священники, писари и купцы, нотариусы и врачи, останавливавшиеся проездом паломники из Европы. Вот что писал по этому поводу очевидец, которому в 1345 г. довелось посетить Родос: «За стенами крепости располагается резиденция архиепископа и архиепископская церковь, а жилища многих граждан похожи на дворцы знатных сеньоров. Здесь живут чеканщики монет, оружейники и различные другие ремесленники, в услугах которых нуждается любой город или королевский замок. У подножия крепости находится госпиталь — мать, милосердная сестра, врач, защитник и слуга всех немощных».
Организация госпиталей для всех страждущих по-прежнему оставалась одной из важных функций ордена. Помимо центрального госпиталя на Родосе каждое приорство в европейских странах создавало свой, и на его содержание выделялась особая статья бюджета. Под воздействием внешних обстоятельств, когда для утверждения места ордена в системе государственных взаимоотношений искусного владения мечом уже явно было недостаточно, госпитальеры вынуждены были думать об учреждении юридической коллегии. В Париже на средства братства открылась школа права — «студиум» (studium), выпускники которой в дальнейшем исполняли обязанности поверенных ордена в римской курии и заведовали мирскими делами иоаннитов. Более того, к 1340 г. госпитальеры практически превратились в своего рода правящую верхушку Папского государства, заняв все главные должности в его провинциях.
Параллельно с развитием и укреплением островного государства рыцари не забывали и о своей основной миссии — бороться с исламом на суше и на море. Для этой цели орден расширяет и совершенствует свой военный флот, приглашая опытных корабелов из Венеции и Генуи и перенимая лучшие традиции кораблевождения. В течение сравнительно небольшого отрезка времени он уже обладал целой флотилией двухрядных боевых дромонов (галер) по 50 гребцов в каждом ряду, мощными многопалубными кораблями, среди которых выделялась «Святая Анна» — шестипалубное, обшитое свинцовыми пластинами, оснащенное пушками морское судно, считающееся чуть ли не первым в истории «броненосцем».
Вся боевая сила иоаннитов была направлена против их давнего врага — мамлюкского Египта, а также против нового грозного противника — турок-османов, активно приступивших к территориальным захватам на Востоке. Великие победы и расцвет их феодального государства, образовавшегося в результате распада Иконийского султаната сельджуков и названного по имени основателя династии Османским, были еще впереди, но уже тогда, в первой половине XIV в., турки доставляли немало неприятностей своим соседям.
Родосские рыцари пытаются противостоять их натиску, и не только отразить нападения, но и по возможности перейти в контрнаступление. Разбив турецкое войско в 1318 г., госпитальеры закрепили свой успех в морском сражении при о. Хиос в 1319 г. Через год, в 1320 г., они вновь отличились, когда турецкая эскадра из 80 судов, в задачу которой входило доставить десант на Родос, потерпела поражение от в два с половиной раза меньших сил рыцарей-мореходов. Эти победы почти на столетие отвратили от Родоса угрозу турецкого завоевания и дали столь необходимую для ордена передышку.
Однако в целом османская опасность для народов Восточного Средиземноморья нарастала. В ожидании подходящего момента для нападения на византийские владения в Малой Азии турки занялись пиратством и осуществлением внезапных рейдов на острова Эгейского и Средиземного морей. Обеспокоенные европейские государства Средиземноморья вынуждены были изыскивать новые формы своей защиты. Первая попытка сформировать антитурецкую коалицию была предпринята по инициативе Венеции в 1327 г. В нее должны были войти помимо Венеции Хиос и госпитальеры, однако этот союз распался, не успев начать боевых действий.
В 1332 г. за дело принимается папа Иоанн XXII. В результате его усилий 6 сентября на Родосе заключается соглашение о создании единого фронта государств, наиболее заинтересованных в том, чтобы остановить продвижение османов на запад. Договор подписали: представитель ордена Родосских госпитальеров Пьетро да Канале, уполномоченный Венеции и посланник византийского императора Андроника III, предпочевшего союз с католиками поражению от мусульман. По условиям договора, Византия, несмотря на переживаемые ею трудные времена, обязалась снарядить для военной экспедиции 10 галер, Венецианская республика — 6, а иоанниты — 4. Датой выступления назначалось 15 апреля следующего года, но оно состоялось только весной 1334 г. после того, как к коалиции присоединились Кипр, Франция и римская курия, согласившаяся финансировать предприятие. Одержав ряд незначительных побед, никак не поколебавших позиции турок на Средиземноморье, коалиция распалась в связи с кончиной Иоанна XXII в декабре 1334 г.