За экономическим упадком начала сороковых годов XIV века последовало нашествие Черной Смерти. Она пришла в Европу из Китая на генуэзских судах, возвращавшихся в 1347 году с Черного моря. В хрониках того времени, подтвержденных позднейшими исследованиями, отмечается, что в последующие четыре года чума унесла около трети населения Европы. Из-за ужасной антисанитарии и полного неведения относительно того, как болезнь распространяется, особенно тяжелая ситуация складывалась в городах, где, например, семьи, куда, по подозрениям, проникла зараза, попросту замуровывались в своих домах, будучи обреченными на смерть. Те, кто мог себе это позволить, бежали из Флоренции в близлежащую сельскую Тоскану; оставшиеся значительно больше, чем наполовину, вымерли. Неудивительно поэтому, что первые проблески нарождавшегося гуманизма быстро уступили место болезненным суевериям; и все же относительная социальная статика Средневековья была поколеблена, и фундаментальные перемены стали неизбежностью.
Семейство Медичи к этому времени значительно укрупнилось и включало в себя двадцать—тридцать главных ячеек. Это была уже даже не одна единая семья, а скорее семейный клан со своими внутренними раздорами, но однако же связанный круговой порукой. Пожалуй, можно сказать, что Медичи заполнили вакуум, образовавшийся в результате краха трех крупнейших банкирских семейств Флоренции, — многие из Медичи сами занялись банковским делом, открыв собственное небольшое дело. Братья либо кузены становились партнерами, выпускали акции, нередко занимались повседневной банковской рутиной, включавшей в себя такие операции, как обмен валют, учет мелких вкладов, сезонные кредиты торговцам шерстью и так далее. По меньшей мере два из таких предприятий оказались достаточно прочными или, скажем, удачливыми, чтобы пережить экономические бедствия, связанные с Черной Смертью, и таким образом укрепить основу власти Медичи. Теперь они не просто время от времени выделяли из своей среды гонфалоньера. Джованни де Медичи (прямой потомок Кьяриссиммо — первого Медичи, фигурирующего в хрониках) отошел от семейной традиции занятий гражданскими делами и стал военачальником. Обуреваемый страстью продемонстрировать свою доблесть, он в 1343 году втянул флорентийцев в войну против маленького города-государства Лукка, расположенного милях в сорока к западу. Джованни попытался взять Лукку штурмом и, потерпев неудачу, приступил к осаде города. Но и тут его ждало фиаско, и по возвращении во Флоренцию Джованни был казнен. После этого Медичи вернулись к гражданским делам; правда, и тут их, случалось, подстерегали не меньшие угрозы.
В 1378 году гонфалоньером был избран Сальвестро де Медичи, кузен Джованни; за те два месяца, что он правил городом, вспыхнули волнения среди шерстянщиков, известных по стуку деревянных башмаков по булыжной мостовой под названием «чомпи» (ciompi). Формально движение чомпи возглавлял Микеле ди Ландо, призывавший своих собратьев — шерстянщиков и ремесленников отстаивать право на формирование собственной гильдии, что, в свою очередь, означало право голоса и хотя бы теоретическую возможность войти в состав синьории. Будучи гонфалоньером, Сальвестро тем не менее сочувствовал недовольным, хотя, судя по всему, находил, что и делу Медичи движение может принести пользу. Дабы усилить волнения и запугать фракцию аристократов, стоящих на пути Медичи, Сальвестро тайно открыл тюрьмы. Так то, что начиналось как протест, быстро превратилось в бунт, и Сальвестро вместе с другими восемью членами синьории вынужден был укрыться в Палаццо делла Синьория, меж тем как толпа буйствовала на улицах, грабила дворцы знати и купцов, поджигала дома и избивала членов разных гильдий. В характерной для себя назидательной манере Макиавелли впоследствии так напишет об этих событиях в своей «Истории Флоренции»: «Никому не следует подстегивать бунт в городе в надежде, что он сумеет остановить его, когда заблагорассудится, или что он держит ход событий в своих руках».