Лоренцо вероятно предчувства, че бъдещето на богатствата на Медичите сега зависят от умния и ленив Джовани в Рим, а не от надменния и перчещ се Пиеро, който го наследява във Флоренция, макар че не би могъл да предвиди нещастието, което толкова скоро ще го застигне. Месеци след смъртта на Лоренцо умира и Инокентий VIII, който е наследен от папа Александър VI Борджия, а младият и схватлив кардинал Медичи отбелязва: „В лапите на вълка сме.“ После в Италия нахлува Шарл VIII, а кардинал Медичи се втурва към Флоренция, за да се опита да помогне на брат си Пиеро, но напразно, двамата са изпратени в изгнание, а за главите им е обявена награда.
Осемнадесетгодишният кардинал Медичи разбира, че не е разумно да се връща в Рим, и вместо това предприема дълго пътешествие из Европа. Може да си позволи този лукс, тъй като има на свое разположение много бенефиции, включително и прочутото и невероятно богато абатство на Монте Касино. Джовани първо посещава Пиза, за да се срещне с братовчед си Джулио, който е незаконен син на любимия брат на Лоренцо Джулиано, роден броени седмици преди убийството на баща му във флорентинската катедрала. Лоренцо взема невръстното дете Джулио в двореца Медичи, където го образоват заедно със синовете му. Подобно на Джовани и Джулио е предопределен за Църквата. Тихият млад Джулио и сънливият, лукаво усмихващ се Джовани са близки от много време, смеят се на едни и същи неща и споделят една и съща любов към познанието и изтънчените удоволствия в живота. Джулио завършва своето образование в университета в Пиза. Висшето учебно заведение в Пиза е открито още през Средновековието, но значително е съживено от Лоренцо Великолепни, който прехвърля повечето от катедрите от университета на Флоренция в Пиза, като опит да заздрави трудните отношения между двата града.
След кратък престой в Пиза Джовани и Джулио потеглят за Венеция. После прекосяват Алпите и тръгват към Северна Европа, където странстват още пет години. През по-голямата част от времето кардинал Медичи и братовчед му Джулио пътуват като частни лица, а не като представители на Църквата и се държат като всички други млади ергени, тръгнали на образователно пътешествие. Но само привидно, защото искат хората в Европа, а и в Италия, да си мислят, че правят само това. Всъщност пътуванията им не са напълно мотивирани от удоволствията и със сигурност обличат църковните си одежди, когато посещават императора на Свещената римска империя Максимилиан I, който е толкова впечатлен от двамата умни млади прелати, че им дава препоръчителни писма до своя син Филип, който управлява Нидерландия. Кардинал Медичи и младият му братовчед Джулио си създават влиятелни приятели, които в бъдеще може да се окажат полезни политически контакти.
По-късно се срещат с кардинал Джулиано дела Ровере, дължащ многобройните си постове на това, че е племенник на олицетворението на непотизма, папа Сикст IV — освен че е кардинал, той е архиепископ и държи поне осем епископства. Подобно на чичо си и кардинал дела Ровере отраства на Лигурийското крайбрежие край Генуа и запазва своя груб характер, но е надарен с пъргав ум, пълен е, но физически здрав и мъжествен, а от дългото си пребиваване в Рим вече страда от сифилис. Няма време за учение и смята, че за един кардинал е по-добре да познава из основи изкуството на войната, отколкото теологията. Обича да ловува и да демонстрира богатството си. Един толкова властен характер е очевидна заплаха за Александър VI и кардинал дела Ровере избира да напусне Рим, преди възможността да бъде отровен. Двадесетгодишният кардинал Медичи посещава шестдесетгодишния кардинал дела Ровере в имението му в Савона на Генуезкия залив и много скоро двамата взаимно си съчувстват заради еднаквата съдба на изгнаници от Рим, като откриват, че по различни начини обичат красотата. По-късно отиват на лов и по-възрастният кардинал неочаквано е впечатлен от безстрашната способност на тантурестия късоглед млад кардинал да го надбяга.
Когато през 1495 година Александър VI кръстосва саби със Савонарола, кардинал Медичи тактически се завръща в Рим, където е посрещнат от папата като враг на неговия враг. Кардинал Медичи се установява в Рим и си създава име на интелигентен и добросърдечен домакин сред широк кръг от хора на изкуството, хуманисти и църковни прелати. Прави всичко по силите си, за да извади своя брат изгнаник Пиеро Злощастния от разгулното отчаяние, и участва в интригите за завръщането на власт на Медичите във Флоренция. Пиеро умира през 1503 година и кардинал Медичи поема водачеството на старшия клон на рода, като продължава да поддържа тайни връзки с поддръжниците им във Флоренция. Александър VI умира през същата година, кардинал Медичи е член на конклава, който избира новия папа Пий III и лично е свидетел на разцепленията и сделките, които са част от избора на понтифекса. Кардинал Медичи има малко повече опит, когато няколко месеца след смъртта на Пий III се събира нов конклав. Тогава дава ясно да се разбере, че е открит и запален поддръжник на кардинал дела Ровере, който се оказва успешният кандидат и е новият папа под името Юлий II. Бързо става ясно, че могъщият, но стар Юлий II гледа на младия кардинал Медичи като на свое протеже. Новините за нарастващото влияние на Медичите в Рим достигат Флоренция и са посрещнати с известно подозрение, а мнозина започват да се чудят какво точно са си наумили Медичите.