По време на дебатите в Лайпциг Лутер умело е подведен да подкрепи ереста на Ян Хус, който е изгорен на клада след появата си на Констанцкия събор през 1414 година. Лъв X научава, че Лутер поддържа хусистката ерес и изпраща папска була, в която го осъжда като еретик. С това проблемът би бил решен, както се случва с Хус, но Лутер все още се радва на протекцията на няколко немски благородници.
По това време деветнадесетгодишният внук на починалия император Максимилиан I, ерцхерцогът на Австрия Карл, е избран за император на Свещената римска империя под името Карл V. Това е човекът, който Лъв X не иска да бъде избран. Кралят на Испания и Неапол Фердинанд умира през 1516 година и Карл V наследява титлите му заедно с Испанска Холандия, към тях се добавят териториите на Свещената римска империя в Германия и става ясно, че могъществото на Карл V застрашава цяла Европа. Владенията му почти напълно обкръжават Франция, която е единствената голяма сила в съюз с Лъв X.
Учението на Лутер и солидарността на няколко немски принцове вече застрашават хегемонията на Църквата в Саксония, както и в цяла Германия. Лъв X знае, че император Карл V непоклатимо вярва в църковните доктрини и го моли да се намеси, нали в крайна сметка владенията на тези немски принцове са част от неговата империя. Карл V се колебае и не иска да предизвиква проблеми в обширната си империя, като отхвърля решенията на немските принцове, но папата настоява императорът да вземе отношение по проблема. Най-после Карл V се съгласява, но поставя тежки условия — ако осъди Лутер, в замяна папата ще го подкрепи при бъдещи действия срещу Милано, останал в ръцете на френския крал Франсоа I, което означава, че Лъв X трябва да предаде своя съюзник.
През 1521 година Лъв X издава папска була, с която отлъчва Лутер от църквата, но така само влошава нещата. В отговор Лутер изгаря папската була пред публика от изказващи своето одобрение граждани и университетски преподаватели. Саксонският електор Фридрих III прибира Лутер в крепостта във Витенберг, повече за негова защита, отколкото за да го задържи. Лутер се заема с превода на Библията от латински на простонароден немски и хората повече няма да се нуждаят от свещеници, които да им тълкуват Божието слово, тъй като ще могат сами да си го четат. Има време и да организира идеите си в една разбираема алтернативна доктрина, която точно като прочутите му проповеди е изпълнена с бунтовнически фрази: „Нито папата, нито епископът, нито който и да било ръкоположен човек няма право да налага и една дума от закона над някой християнин…“
Изминават едва четири години, откакто Лутер заковава своите тезиси на вратата на църквата в крепостта Витенберг, но идеите му вече достигат чак до Унгария, Франция и Бохемия, където мнозина все още помнят Ян Хус и тайно го считат за национален герой и мъченик. Хенри VIII е ужасен, когато новините за това достигат до Англия, и написва „Защита на вярата“, в която осъжда идеите на Лутер. Творбата си посвещава на Лъв X като „декларация за вярата и приятелството“ и изпраща нейно копие на папата. Лъв X е толкова силно трогнат от тази вярност, че изпраща послание в Англия, че всеки прочел трактата на Хенри VIII получава опрощение на греховете. Дава на краля на Англия и титлата „Fidei Defensor“ („Защитник на вярата“) — титла, която и до ден днешен се появява до главата на монарха на британските монети като съкращението „FD“.
Лъв X обаче открива, че има по-належащи проблеми. В края на ноември 1521 година испанските войски на императора на Свещената римска империя Карл V тръгват на север към Милано, където разбиват френската армия на Франсоа I, останките от която бягат отвъд Алпите. Щом новините за победата на Карл V достигат Флоренция, нейният владетел кардинал Джулио де Медичи изпраща куриер при папа Лъв X, който е излязъл на лов във вилата си край Рим. Същата вечер Лъв X седи пред отворения прозорец в своята вила и любезно наблюдава кладата, запалена в чест на голямата победа на Карл V. Най-после французите са прогонени от Италия, която се връща към статуквото от началото на неговия понтификат. Никой не знае със сигурност какво ще последва, но за папата, заклел се да се наслаждава на папството, не трябва да бъде пропускан нито един повод за празнуване.