Климент VII не само загубва големи части от територията на Папството, но губи и основата на могъществото на Медичите — Флоренция. Когато го избират за папа, назначава за свой наследник като владетел на Флоренция папски емисар — кардинал Пасерини, който получава наставления да обучи двамата юноши наследници на Медичите Иполито и Алесандро в изкуството на управлението. Старшият клон на рода има много малко наследници, а всъщност двамата младежи са незаконно родени — Иполито е извънбрачен син на покойния Джулиано, херцога на Немур, а Алесандро официално е незаконен син на покойния Лоренцо, херцога на Урбино. На практика обаче мургавият и недодялан Алесандро почти със сигурност е незаконен син на самия Климент VII от връзката му с мавърска робиня още когато живее в двореца Медичи във Флоренция. Единствената законородена издънка на рода е Катерина де Медичи, дъщеря на херцога на Урбино, и братовчедката на Франсоа I, принцеса Мадлен дьо ла Тур д’Оверн, тя е и първата от рода с кралска кръв. Още в началото на своя понтификат Климент VII таи в душата си планове за Катерина, които далеч надхвърлят нивото на Флоренция. Както ще видим, дори и в най-крайна нужда той продължава да пази своя таен и изключително амбициозен план, който почти със сигурност наследява от своя чичо Лоренцо Великолепни посредством Лъв X.
Изборът на Климент VII на кардинал Пасерини като негов представител във Флоренция е лош. Историкът Франческо Гучардини, който по това време е папски съветник, докладва на Климент VII след едно свое посещение в града и изразява открито какво мисли за Пасерини. Според Гучардини, кардиналът е „евнух, прекарващ целия ден в безсмислени приказки, и пренебрегва важните неща“. В града силно негодуват срещу външното присъствие в двореца Медичи, а на двамата повереници на Пасерини гледат с презрение. Избухват граждански вълнения и по време на едно от тях дворецът на Сеньорията е превзет от противници на Медичите. При последвалата обсада противниците на Медичите хвърлят долу тежка дървена пейка, която удря „Давид“ на Микеланджело на площада. Вдигнатата лява ръка на статуята е счупена и пада на земята, като се разбива на три парчета. Те са спасени от шестнадесетгодишния Базари, който ги оставя на сигурно място в близката църква — по-късно ръката е възстановена, макар че местата на свързване се виждат и до ден днешен.
Народът отново се вдига на бунт, когато във Флоренция достигат новините за падането на Рим, а кардинал Пасерини и поверениците му са принудени да избягат от града, защото се страхуват за живота си. На власт идва ново управление и назначава като гонфалониер за период от дванадесет месеца противника на Медичите Николо Капони, син на Пиеро Капони, гонфалониерът, опълчил се на френския крал Шарл VIII по време на окупацията на града.
Медичите са прогонени от Флоренция за трети път. Първия път Козимо де Медичи се завръща победоносно само след година, при втория изгнанието на Медичите продължава осемнадесет години, но сега, когато парите, властта и популярността на Медичите са пропилени, изглежда съмнително, че някога ще се завърнат. Гражданите, приятели на рода, са преследвани, всички гербове на Медичите по сградите са заличени, както и всички други доказателства за управлението на рода. Същевременно осемгодишната Катерина де Медичи е заловена и задържана като заложник в метоха „Санта Лучия“.
Положението във Флоренция остава несигурно и отразява нестабилната ситуация в цялата страна. Първо, олигархията, манипулирана от старите родове, на теория остава на власт, но много скоро срещу нея се опълчват далеч по-популярни републикански сили. Нестабилността възражда идеите на Савонарола, който е мъртъв от почти тридесет години. Хората са обзети от религиозна ревност и се тълпят в църквите, Иисус Христос е обявен за крал на Флоренция и се правят постъпки да се създаде още един Божи град, но този път му дават неправилно името Христова република. Прокарват се закони срещу хазарта, карнавалите и шествията, както и срещу нескромното или екстравагантно облекло и поведение, като същевременно по-богатите граждани вземат предпазни мерки и укриват книгите, картините си и други изящни предмети. Както в миналото, така и сега целта е да се заличи споменът за Медичите и всичко, което те символизират. Смесицата от социална завист и оправдана омраза, които никога не са били много дълбоко потискани, отново обзема гражданите. Най-лошите крайности от времето на Савонарола обаче са избегнати, до голяма степен благодарение на Франческо Кардуми — принципен човек и заклет демократ, който поема поста на гонфалониера. Другите се отдават на набожността, а той се грижи автократичните мерки, въведени от Медичите, да бъдат заменени и на тяхно място да бъдат прокарани по-републикански закони.