През лятото на 1528 година Климент VII решава, че е достатъчно сигурно да се върне в Рим и отново да заживее в папския дворец. Основният му проблем сега е Флоренция, защото знае, че без града Медичите са бездомни и почти безсилни, а малкото влияние, което им е останало, ще изчезне с папството. Климент VII разбира, че за да си върнат източника на могъществото — Флоренция, Медичите се нуждаят от силен съюзник. Бързо става ясно, че не може да разчита на французите, които през 1529 се възползват за пореден път от възможността и нахлуват в Италия, като помитат всичко пред себе си, докато не стигат до Неапол. Тук обаче ги сполетява чумата, имат проблеми с прекалено дългите продоволствени пътища и са принудени да се оттеглят.
Климент VII прави опит за преговори с Карл V, който решава, че в негов интерес е да се сприятели с папата, и в началото на 1529 година двамата сключват Договора от Барселона. Папата се съгласява да короняса Карл V за император на Свещената римска империя в Болоня. Тази древна церемония води началото си от първия владетел на Свещената римска империя Карл Велики, който е коронясан от папата през 800 година и не е пропускана до предшественика на Карл V Максимилиан I, чиито териториални претенции принуждават венецианците да му попречат да влезе в Италия. Карл V силно желае да възстанови традицията и в замяна обещава помощ на Климент VII да върне властта на Медичите във Флоренция.
Но френският крал остава заплаха. Веднага след като е освободен от унизителното пленничество при Карл V, Франсоа I решава да си отмъсти. За нещастие се налага да действа внимателно, тъй като императорът все още държи за заложници синовете му, което не позволява осъществяването на пряко нападение срещу Карл V в Испания. Нападението срещу имперския Неапол се проваля, както и личното предизвикателство Карл V да се яви на рицарски двубой срещу Франсоа I. Предложението е отхвърлено с презрение — подобни неща са за рицари и свещеници, а не за крале и императори. Най-после става ясно, че има само едно средство — през август 1529 година кралят на Франция Франсоа I и императорът на Свещената римска империя Карл V подписват договора от Камбре, съгласно който кралят получава обратно синовете си срещу откуп, равен на един милион флорина.
По това време Карл V изпраща заповед на своя военачалник в Италия — принца на Оранж, и го поставя в услуга на папата. За да изпълни плановете си да върне властта на Медичите над Флоренция, Климент VII трябва да изтърпи поредното унижение и да използва принца на Оранж, който преди две години го принуждава да се затвори в крепостта „Сант Анджело“. Принцът на Оранж влиза в Тоскана начело на армия от 40 000 главно испански войски, които подлагат на опустошение градовете под управлението на Флоренция. На 24 октомври огромната му армия се появява по хълмовете над самата Флоренция.
Градът от много време се подготвя за такъв развой на събитията. Когато кардинал Пасерини и младите му повереници бягат от Флоренция, Микеланджело работи над капела Медичи в църквата „Сан Лоренцо“ и властите веднага го назначават на длъжността, заемана някога от Макиавели — надзорник на градските стени. Пътищата на изкуството и науката може да започват да се разделят, но хората на изкуството все още са смятани за техници и както Леонардо е нает от Чезаре Борджия, така и Микеланджело е нает от Флоренция като военен инженер.