Политиката на Козимо почива на няколко взаимносвързани виждания — основната му цел е прославата на Флоренция и Медичите, което за него е едно и също. В сферата на външната политика това изисква постепенно измъкване изпод контрола на император Карл V. Във вътрешната — ефикасно управление от страна на държавните ведомства, а не съперничество между управляващите клики и родове, които се надяват един ден да са на власт. След като веднъж премахва тези им надежди, родовете започват да работят заедно, за да подкрепят Козимо и да си съперничат само в служба към него. Този начин на управление води до налагане на ефикасна власт над всички земи под господството на Флоренция. Козимо стои начело на една Флоренция, която постепенно се превръща от град-държава в напълно развита суверенна държава с цялостна управленска структура. Периодът на неговото управление бележи съзряването на властта на Флоренция — промяна, която в по-голяма или по-малка степен се случва из цяла Европа, защото е ред властта да преживее своето възраждане. Определени древни граждански идеали, като тези на Цицерон, са възприети от някои управници, а мнозина, включително и херцогът на Флоренция Козимо, се стремят към еднолична власт, подобна на онази в Древния Рим. В действителност осъществяването на управлението търпи реформация — остарели и средновековни обичаи са премахнати в полза на един реформиран административен апарат, който работи по определен план. В случая с Козимо това се вижда много ясно — онова, което по времето на Лоренцо Великолепни е поредица от жестове, чиято цел е да увеличат властта на Медичите, сега се превръща в разпознаваема политика, замислена да способства за неотделимите интереси на херцога и херцогството.
Въпреки желанието си за независимост, Козимо вижда, че за момента интересите на Флоренция най-добре ще бъдат обслужени от запазването на тесния съюз с император Карл V. Именно с тази цел се обръща към императора с молба да му позволи да се ожени за дъщеря му Маргарита, вдовицата на Алесандро. За Козимо това е чист династически брак, който трябва да придаде характер на приемственост и да запази изгодния съюз. Но Карл V има други намерения — знае, че може да разчита на Флоренция, но не е толкова сигурен в новия папа Павел III, затова омъжва дъщеря си Маргарита за внука на понтифекса.
Следващият, към когото Козимо се обръща, е дон Педро де Толедо, вицекрал на Неапол от името на Карл V, и му иска разрешение да се ожени за единствената му дъщеря Елеонора де Толедо. Молбата е удовлетворена. Дон Педро е натрупал огромни богатства в Новия свят и Елеонора донася със себе си подобаващо щедра зестра. Медичите продължават да работят като частни банкери, но не съществува „тайна книга“, за да можем да упоменем точната сума на зестрата, в която влизат определени съкровища, които нямат цена. Бракосъчетанието в родовата църква на Медичите „Сан Лоренцо“ през 1539 година е подобаващо пищно за случая, а народът на Флоренция е насърчен да участва в тържеството с помощта на безплатни сладки и вино. Това е първото обществено празненство, на което градът е свидетел от дълги години.
След сватбата Козимо се премества от двореца Медичи на виа Ларга в Палацо Векио в центъра на града. Има две причини да заживее там — той и семейството му не само по-лесно ще бъдат пазени от флорентинската стража, но и от наблизо ще надзирава административния апарат, който се помещава в същата сграда.
През 1542 година несигурното примирие между френския крал Франсоа I и императора на Свещената римска империя Карл V за пореден път отстъпва място на открити военни действия. Козимо бързо изрича тържествено обещание, че ще подкрепя Карл V, който пък ясно дава да се разбере, че се нуждае от пари, за да наеме войска. Херцогът на Флоренция веднага отделя голяма сума от зестрата си, а в замяна благодарният император изтегля испанския гарнизон от Фортеца да Басо, както и гарнизоните в Ливорно и Пиза. Козимо веднага се заема да приобщи управлението на двата града към това на Флоренция, като същевременно изгражда защитата на Тоскана. Като съюзник на Карл V се отправя в поход срещу стария враг на Флоренция Сиена, намираща се на юг, и където синът на Строци Пиеро се установява с намерението да използва града като база за ново нападение срещу Флоренция.
Войната между Сиена и Флоренция се превръща в ожесточен тригодишен конфликт. В крайна сметка Пиеро Строци избягва във Франция, имперските испански войски, теоретично под командването на Флоренция, опустошават околностите на Сиена, а градът е обсаден. Когато обсадителите възтържествуват, от 16-хилядното население на Сиена остават само 6 хиляди души — кръвопролитията, болестите, бягствата и заточенията едва не унищожават малкия град и околностите му.