Последните години от властването на Козимо са много различни, защото, когато навлиза в четиридесетте години на своя живот, характерът му започва да омеква, което му създава особени трудности да понесе поредицата от нещастия, сполетели го изведнъж. През 1562 година четиридесетгодишната херцогиня Елеонора и двамата й синове кардинал Джовани и юношата Гарсия умират по време на маларийна епидемия. Сякаш това не е достатъчно, та и двете дъщери на Козимо също умират — едната е любимката на херцога Мария. През 1564 година самият Козимо се разболява и предава юздите на управлението на своя двадесет и три годишен наследник Франческо. Но има и добри новини — през 1569 година ухажването на папа Пий V от страна на Козимо най-после дава своя дългоочакван плод и той е въздигнат в сан велик херцог на Тоскана. Изборът на Тоскана, а не на Флоренция, е на Козимо и има за цел да посочи, че Флоренция е вече суверенна територия. Новият сан на Козимо повелява да се обръщат към него с „Vostra Altezza“ („Ваше височество“) — сега Медичите във Флоренция са суверени и само с един сан по-долу от кралския. Разрастването на могъществото на Флоренция се доказва и след още две години, когато турците са победени от Свещената лига в битката при Лепанто в южно Адриатическо море. Новата флорентинска флота, създадена от Козимо, изиграва жизненоважна роля в тази велика битка, която слага край на турското военноморско могъщество в региона.
Победата обаче не е голяма утеха за новия велик херцог, който по това време вече се е затворил в една стая на своя огромен и празен дворец, където живее в разяждана от скръб изолация и често с часове наред се взира в единствената картина на стената, портрет на любимата му дъщеря Мария. Периодът на самоналожена самота обаче няма да е постоянна и в опит да се вземе в ръце Козимо постепенно започва отново да се занимава със спорт — лов, плуване и вдигане на тежести. Но сега, когато е отстъпил своята власт, умът му няма с какво да се занимава, така че започва да преследва нежния пол.
В крайна сметка Козимо решава да се ожени за една млада жена — Камила Мартели, която е една от любовниците му. Останалите живи членове на семейството му са ужасени — Медичите едва стават велики херцози и главата на рода подронва статута им като се жени за жена от простолюдието. Бракът се оказва пълен крах, тъй като Камила от любяща метреса се превръща в опърничава и свадлива жена, а животът в Херцогския дворец бързо се превръща в поредица от неизискани скандали, изпълнени с крясъци и включващи всички членове на семейството. Козимо отново се оттегля в изолираната си стая и през април 1574 година умира от апоплексия на петдесет и пет годишна възраст. Официалното му управление продължава тридесет и седем години, по-дълго от това на всеки друг представител на рода Медичи. Не е популярен, но оставя една процъфтяваща и просперираща Тоскана, чиято столица е доста скучната и провинциална Флоренция. Голямата артистична драма на Зрелия ренесанс приключва, следва празнина, която предхожда следващата много важна фаза, в която Медичите отново се връщат към ролята си на кръстници.
26
Медичите — европейски кралски особи
Флоренция вече не е основното седалище на могъществото и влиянието на Медичите. Когато през 1533 година четиринадесетгодишната Катерина де Медичи се омъжва за Анри дьо Валоа, втория син на френския крал Франсоа I в Марсилия, никой не предполага бляскавото бъдеще, което я очаква. Дори и папа Климент VII, който прави всичко възможно да подпомогне амбициите на рода, като я омъжи за представител на кралско семейство, не може да си представи, че след тридесет години тя ще властва над това семейство и ще управлява Франция. Докато се спомине Катрин дьо Медиен, както става известна във Франция, е съпруга на един френски крал (Анри II) и майка на още трима (Франсоа II, Шарл IX и Анри III). Характерът й е такъв, че почти тридесет години на практика е владетел на Франция. Докато великите херцози на Тоскана властват над относително мирно население от 75 000 души, Катерина де Медичи се опитва да наложи волята си над петнадесет милионния народ на Франция през един от най-бурните периоди в историята на страната.
Само дни след раждането си Катерина остава сирак и е напълно поверена на монахини, но това не е един спокоен и несветски свят, защото отвъд стените на метоха „Санта Лучия“ във Флоренция прекалено шумно се развиват тревожните дни на Христовата република. През този изгнанически за Медичите период самата Катерина е ценен заложник и като такъв има късмет, че преживява обсадата на Флоренция.