После, след единадесет години брак, през 1544 година на двадесет и петгодишна възраст Катерина най-накрая ражда първото си дете. Тя ражда общо десет деца, като четири момчета и три момичета доживяват до пълнолетие. Три години след раждането на първото дете на Катерина умира Франсоа I и нейният съпруг се възкачва на трона на Франция под името Анри II. Но по това време трудният по характер двадесет и девет годишен Анри II се интересува повече от своята четиридесет и осем годишна метреса Диан дьо Поатие. Нейната зрялост сякаш омагьосва вдетинения Анри, но с годините и повяхването на красотата й тя става все по-несигурна за своето място. В резултат на което Диан дьо Поатие прави всичко възможно да се наложи над Катерина, дори стига дотам, че контролира образованието на децата ѝ. Същевременно самоконтролът на Катерина де Медичи е също толкова обезпокоителен за мнозина от наблюдателите. Новата кралица никога не губи достойнство, винаги тихо вярва в чувствата на своя съпруг към себе си, въпреки недостатъците в характера му. Доколкото можем да съдим при такива лични отношения, тя изглежда има основание да се чувства така.
Тогава Катерина вече започва да прави своите италиански нововъведения в живота на френския кралски двор. Може би най-радикално влияние оказва върху френската кухня, която претърпява толкова голяма промяна, че по всеобщо мнение Катерина де Медичи поставя началото на френската кухня като такава. Преди появата на Катерина преобладаващата френска кухня е средновековна — гъсти, противни на мирис сосове се използват, за да се прикрие вкуса на развалено месо, тежките ястия включват сладко-кисели оттенъци, а острите подправки се смятат за най-големия деликатес. При пристигането си във Франция Катерина води няколко флорентински готвачи, които много добре познават тънкостите на италианската кухня, която е далеч по-лека и изтънчена от тази на френските им съседи. Същевременно е и по-добре балансирана, а с Ренесанса в нея се включват и много здравословни зеленчуци, които вече не се смятат само за фураж за бедните.
Италианското отношение към кухнята променя френската маса, при това до такава степен, че засяга и онези, които седят край нея. Преди това френските благородници все още смятат, че храненето е просто и бързо нещо, като господаря на дома допуска жени на масата си само в определени случаи. От друга страна, при италианците храненето винаги включва цялото семейство — мъже, жени, деца и дори слугите сядат заедно на една маса. С пристигането на Катерина де Медичи жените стават често срещано явление по време на вечеря във френския двор. Същевременно масата се превръща в изящна гледка за окото — пищната солница на Челини, която е и шедьовър на изкуството, е показателна за промяната, настъпила в украсяването на масата, а сред другите нововъведения попадат фините чаши за вино и гарафите, изместили грубите чаши с капак и дръжка. Преди появата на Катерина французите разрязват храната си с нож, но я ядат с пръсти, тя въвежда италианската изтънченост да се яде от зъбците на вилица, което се смята от французите за изключително женствено нещо, при това до такава степен, че тази италианска екстравагантност бързо отпада след смъртта на Катерина. Вилиците се завръщат на френската маса чак през късния осемнадесети век. Гамата на френската кухня също се обогатява от Катерина, с която се появяват такива нововъведения като желетата от месо и риба, момиците, внасят се нови зеленчуци от Италия, включително артишока и трюфелите, появяват се и такива невероятни наслади за небцето като сладоледа и сместа от разбити жълтъци, захар и марсала, наречена „забалионе“. Няма нищо чудно тогава, че на средна възраст Катерина увеличава теглото си значително, което дори ласкателните дворцови портретисти не могат да прикрият. Дълги години обаче успява да запази своята фигура благодарение на многото танци, които страшно обича. Именно Катерина въвежда и балетното изкуство във френския двор, като кани обучени италиански танцьори и балерини.
По време на царуването на Анри II Катерина играе малка роля в управлението на кралството, а уменията й се усъвършенстват в ръководенето на двора. Очевидно е обаче, че тази трудна задача изостря политическата й и обществена прозорливост. Тя внимателно следи политиката на своя съпруг, но не казва нищо. Вътре в страната Анри II решително се противопоставя на прокрадващото се протестантство, което вече се разпространява из Франция, докато идеите на Лутер обхващат цяла Европа. В годината, когато Катерина пристига във Франция, Англия приема протестантството. Във външнополитическо отношение Анри следва една антииспанска политика, която е отмъстителният му жест, резултат от неговото пленничество в Испания, макар че в крайна сметка политиката му се оказва безполезна и мирът от Като-Камбрези през 1559 година я прекратява.