Три месеца след смъртта на Катерина де Медичи католическата лига превзема Париж и се опитва да свали от трона сина й Анри III заради предполагаемата му търпимост към хугенотите. По време на обсадата кралят е убит от фанатизиран монах и Анри дьо Навар се възкачва на престола под името Анри IV, а дъщерята на Катерина де Медичи Маргьорит става кралица. През 1593 година Анри IV прави отчаян опит да обедини Франция и приема католицизма, след няколко години решава да скъса френската кралска връзка с Катерина де Медичи, като се разведе със съпругата си Маргьорит, тъй като тя не му ражда наследник. Анри IV не само се нуждае от наследник, но и от богата съпруга, за да напълни кралската хазна, която е напълно изпразнена от борбата с католическата лига.
Великият херцог на Тоскана Фердинандо I, син на Козимо I, научава за това и се свързва с далечната си братовчедка Маргьорит. Внушава ѝ, че бъдещето на династията на Медичите е заложено на карта и тя трябва да го постави над личните си интереси. След тези съвети Маргьорит се съгласява да се разведе с Анри IV, но при едно условие — ако се ожени за братовчедка ѝ, племенницата на Фердинандо I Мария де Медичи. Същевременно Фердинандо I се свързва с Анри IV и му предлага, ако се съгласи с предложението, Мария де Медичи да получи значителната зестра от 600 000 флорина, достатъчни да се екипира войска, с която френската монархия да се защити. През октомври 1600 година Анри IV се жени за Мария де Медичи, а на следващата година тя ражда син, който е кръстен Луи — приемствеността е подсигурена.
Мария де Медичи е родена във Флоренция през 1573 година и на пет години остава почти пълен сирак. Умира майка ѝ, баща й се жени повторно и се изнася от двореца Пити, като оставя Мария с по-големия й брат и двете й сестри на грижите на гувернантката под надзора на иконома на двореца. След четири години братът и едната сестра умират, а другата напуска, за да живее със съпруга си. От десетгодишна възраст Мария израства сред огромната празноти на двореца Пити с неговите многобройни мебелирани, но предимно необитавани стаи, зали и спални. Дворецът Пити е разширен в настоящия си вид едва през 1616 година, но и преди това вече представлява внушително здание. Сред пустотата на своята самота Мария дълбоко се привързва към Леонора Дори, дъщеря на нейната дойка. Леонора е с три години по-голяма от нея и е първата от няколкото фаворитки, на които ще се уповава.
Мария е доста вяло, но волево дете със сиво-кафява коса и снобска представа за своя произход — майка й е Хабсбург, а баща й велик херцог и никой няма право да го забравя. Бързо се разгневява, когато й противоречат, но бързо се помирява, щом става дума за някоя от фаворитките ѝ. Подобно на своята далечна братовчедка и предшественик на френския трон Катерина де Медичи, Мария също е човек с твърд характер, който обаче има явни недостатъци. За разлика от Катерина тя не е умна, остроумна или енергична, всъщност често умът й се нуждае от повече време и изпада в пристъпи на летаргия.
Мари дьо Медиси, както става известна във Франция, се омъжва за Анри IV чрез посредник и пристига в приемната си страна на сравнително късната за младоженка възраст от двадесет и седем години, тогава разбира, че е сключила брак с четиридесет и седем годишен флиртаджия французин. Нейната простота не се харесва на Анри IV, а Мария пък смята краля за примитивен и зловонен. Италианците запазват обичая на римляните често да се къпят, който обаче при по-студения климат на север от Алпите изчезва през Средновековието. Мария, която е ниска и пълна, с разочарование открива, че нейният сивобрад съпруг е дори по-нисък, макар че независимо от своята застаряваща външност Анри се радва на дворцовия си прякор „Зеления любовник“, препратка към нестихващата му похот.
Във Франция Мария де Медичи води своите двама фаворити — компаньонката си Леонора Дори и хомосексуалния кариерист Кончино Кончини, оженил се за нея по взаимно и безскрупулно договаряне с цел да подобрят общественото и материалното си положение. След блясъка на Медичите в двореца Пити във Флоренция кралската резиденция — Лувърът, е в плачевно състояние, а съседният на него Тюйлери, започнат от Катерина де Медичи, все още е незавършен. Лувърът е силно опустошен от гражданската война, а кралската хазна е прекалено празна, за да могат да си позволят ремонти, вследствие на което голяма част от стаите са пусти, а някои части на двореца остават дори без покрив. Мария незабавно започва да използва част от значителното си родово наследство, за да обнови кралската резиденция, в отговор на което Анри IV се премества при метресата си Анриет, въздигната от него в сан маркиза дьо Верньой. След известно време Мария ражда наследник на трона, Анриет също ражда момче, което е отгледано в Лувъра заедно с цяло ято незаконни деца, които също населяват двореца. Анриет веднага започва да крои планове как да обявят сина й за престолонаследник, но за облекчение на Мария всичко приключва с обвинение в държавна измяна. Провежда се съдебен процес, който е истински фарс, Анриет е осъдена на смърт, но след изтичането на определен период от време отново се връща в Лувъра, отказала се обаче от по-нататъшни династични амбиции.