Влиянието на Мария е осуетено отвсякъде и тя насочва взора си към културата, където подобно на Катерина де Медичи ще повлияе най-много. Още през 1615 година Мария поръчва на най-добрия френски архитект Соломон дьо Брос да й построи на брега на Сена двореца Люксембург. Той трябва да е копие на двореца Пити и Мария дори пише във Флоренция да й изпратят чертежите на сградата. Дьо Брос вежливо ги приема и продължава работата по своя проект. Мария поръчва картини на няколко художници, включително и на младия френски художник Никола Пусен, макар че несъмнено любимият й творец остава холандският бароков художник Петер Паул Рубенс, когото кани в Париж през 1622 година.
По това време Зрелият ренесанс в изкуството отстъпва пред пищността на барока, в който великолепието на външната техника отвежда изкуството отвъд разбирането за структура, обединявало го някога с науката. Изкуството надживява своя научен период, така както и науката започва да се измъква от това просто да бъде изкуство. Век след смъртта на Леонардо да Винчи съществуването на ренесансов човек, чийто гений да обхваща и обединява изкуството и науката, вече е невъзможно. В ателието на Леонардо чираците често се мотаят без работа, а господарят им собственоръчно стрива новооткритите смеси от пигменти или тайно попълва своите шифровани дневници с бележки за изкуството и науката. За разлика от него ателието на Рубенс прилича на кошер в своята трескава дейност и работливи помощници, сътрудници, чираци работят без прекъсване, направлявани от своя господар. Тук цари разделение на труда и дух на сътрудничество, нужни за създаването на огромните платна, които превръщат ателието на Рубенс в преуспяваща индустрия, а неговия собственик в милионер. Рубенс също е всестранно развит и в много насоки олицетворява бароковата еволюция на ренесансовия човек, но дарбите му се съсредоточават в дипломацията и ерудицията вместо в научни открития, при това не толкова интелектът му, колкото екстравагантността на характера му изпълват неговите произведения. Бароковият ренесансов човек се развива като импресарио, изразяващ завършеността на своята природа, а не като изследовател на тайните на природата. Както скоро ще видим, тази изследователска нишка на ренесансовото старание изисква свой определен тип гений, за да може да се развие напълно.
Рубенс получава поръчка от Мария де Медичи да украси две големи галерии в почти завършения Люксембургски дворец. За тази цел той създава повече от двадесет огромни платна, изобразяващи основните събития в живота ѝ, като всички съответно са прославени в митологичен или легендарен план. Способността на Рубенс да изобразява огромни и пълни жени като олицетворения на неземна красота идеално подхожда на изискванията на Мария де Медичи и художникът ласкателно изпълнява задълженията си към своята кралица покровителка. Картините са сред най-добрите произведения на Рубенс въпреки тези тежки изисквания.
През 1629 година Ришельо убеждава Луи XIII да нахлуе в Италия, ход, който настройва враждебно католическите Хабсбургски сили (Австрия и Испания). Мария изисква от Луи XIII да освободи Ришельо и същевременно подбужда своя втори син херцог Гастон д’Орлеан да въстане срещу краля. Луи XIII първо се двоуми, след като се вижда изправен пред такава опозиция вътре в семейството, но после безрезервно взема страната на Ришельо. През 1631 година Мария де Медичи е прогонена и избягва в испанска Холандия, където живее във все по-самотно изгнаничество. Рубенс, който вероятно е единственият й истински приятел, умира през 1640 година. След смъртта му тя заминава за Англия, където една от дъщерите й е омъжена за Чарлз I, но бързо разбира, че е нежелана там и е принудена да се върне в Холандия. Тя е пречка където и да отиде, дори Испания започва да гледа с недобро око на присъствието й в Холандия, тъй като кралят се опитва да оправи взаимоотношенията си с френския монарх. През 1642 година на шестдесет и девет години Мария умира в Кьолн, Германия, сама и необичана. Екстравагантният й начин на живот я докарва до несъстоятелност, както финансова, така и духовна, а могъществото на Медичите извън Италия е пропиляно, макар че сега децата й осигуряват кръвта на Медичите да потече във вените на всеки значим кралски дом в Европа.