Още от самото начало Маргьорит-Луиз силно се противи на уредения брак. През март 1661 година умира кардинал Мазарини, при което херцогиня д’Орлеан веднага отправя молба към краля да разтури годежа. Луи XIV не иска и да чуе, тогава Маргьорит-Луиз отива лично при владетеля и пада на колене, умолявайки го да не я кара насила да се омъжва за Козимо де Медичи. Кралят остава непреклонен, бракът чрез посредник е „отпразнуван“ в Лувъра и Маргьорит-Луиз отпътува за Флоренция, като „открито плаче, за да я видят всички“. Това е тежка съдба за едно петнадесетгодишно момиче, която става още по-тежка заради неотстъпчивия й характер. В Марсилия за кратко се развеселява, когато, за да се сбогува с нея, неочаквано пристига Шарл дьо Лорен, но в крайна сметка това само още повече влошава положението. Вероятно когато Маргьорит-Луиз се качва на борда на кораба, украсен с гирлянди и разноцветни панделки, който трябва да я отведе в Ливорно, всичко й се е сторило като приказка без щастлив край.
Във Флоренция пък Фердинандо II с удоволствие забелязва определени промени в поведението на своя син. Козимо започва да се грижи за външния си вид и дори да се облича по френска мода, подготвя се да направи добро впечатление на своята френска невеста. Но под цялото това нехарактерно за него модно облекло е пределно ясно, че Козимо си остава дебелият и мрачен деветнадесетгодишен младеж, с тежките, надвиснали клепачи на Медичите и пълни устни.
Младоженците се виждат за първи път на 15 юни във вила Амброджиана, ловната вила на Медичите в Емполи, намираща се само на около двадесет и четири километра от Флоренция. Срещата не вещае нищо добро. Маргьорит-Луиз е навъсена, което обезкуражава Козимо, когото не могат да убедят дори да целуне булката. Въпреки непредразполагащите характери и на двамата, не можем да не изпитаме състрадание към тях в тази невъзможна ситуация, която отеква във всяко знатно семейство в цяла Западна Европа.
Такива са главните герои на едно от най-пищните празненства, на които Флоренция някога е ставала свидетел. Честванията започват след пет дни в град, чиито улици са променени заради случая. Флоренция не е украсявана така от век и половина, когато в града влиза папа Лъв X. Площад Сан Гало е заобиколен със седалки, а триумфални арки обрамчват пътя до катедралата. След една колона от швейцарски гвардейци на площада излиза, яхнал кон и блеснал в черна туника, поръбена с искрящи диаманти, Козимо, а след него вървят сто въоръжени мъже, облечени в цветовете на Медичите. След него, облегнала се в открита карета, теглена от бели мулета, идва Маргьорит-Луиз, облечена в сватбена рокля, избродирана със сребро, над която има „верижка от диаманти с четиридесет крушовидни перли между тях, прикрепена за рамената с други два маргарита, големи колкото малки гълъбови яйца“. От слънцето я заслонява голям златен балдахин, обсипан с още перли и придържан от тридесет и двама млади потомци на всички знатни родове във Флоренция. Шествието следват ни повече, ни по-малко от триста карети, в които са останалите членове на знатните семейства в града. Младоженката и младоженецът слизат и се отправят към катедрата, където на входа са поръсени със светена вода от епископа на Фиезоле, докато дванадесет хора пеят „Те Deum“. На целия този фон лицето на младоженеца е дебело и безизразно, а булката не може дори да се усмихне.
След церемонията гражданите на Флоренция празнуват така, както само те знаят, а честванията продължават без прекъсване през цялото лято. След надбягванията с колесници на площад Санта Мария Новела идват рицарските турнири на площад Санта Кроче, надбягванията с коне предшестват нощните фойерверки, а между тях има балове с маски в двореца Пити, посветени на такива теми като герои от историята и древногръцките легенди. Дори Маргьорит-Луиз е впечатлена от пищната музикална драма, поставена пред 20 000 зрители в амфитеатъра в градините Боболи, в която живите картини пресъздават исторически събития, балетистите танцуват на гърбовете на коне и накрая самият Козимо се появява като Херкулес в обсипани със скъпоценни камъни доспехи. Но едва празненствата са свършили и Маргьорит-Луиз изпада във все по-задълбочаваща се мрачна депресия, а Козимо потъва в своята обичайна набожна меланхолия. Сред дворцовите слуги се носи клюката, че младоженката и младоженецът дотолкова не могат да се понасят, че дори не могат да се принудят да консумират брака. Това обаче се оказва невярно, защото в крайна сметка след двегодишен брак през август 1663 година Маргьорит-Луиз ражда син, когото кръщават Фернандо.
В този момент с брака е свършено. Маргьорит-Луиз прави всичко по силите си, за да отблъсне и унижи Козимо, който от своя страна се оттегля сред утехата на молитвите. Веднъж, когато се приближава към леглото на съпругата си, тя грабва бутилка от нощната масичка и заплашва, че ще я разбие в черепа му, ако не напусне стаята ѝ. Маргьорит-Луиз се заобикаля с френски прислужници и мести покоите си от стая в стая из големия дворец, за да не може съпругът й да я открие. В началото на брака им успява да го принуди да й даде скъпоценностите на короната на Медичите, които веднага предава на слугите си със заповед да ги отнесат във Франция. Фердинандо II успява да ги залови, преди да достигнат брега. След раждането на детето Маргьорит-Луиз започва да пише поредица от писма на Луи XIV и го умолява да уреди папата да анулира брака ѝ. Луи XIV не обръща внимание на нейните молби и й заповядва да спре да му пише. Вместо това тя започва да пише до Шарл дьо Лорен, казва му колко го обича, умолява го да дойде да я види. Накрая Шарл склонява и прави кратко посещение във Флоренция, но нищо не произлиза от това, а след него към Франция се понася нова поредица от писма. Фердинандо II разбира какво се случва и заповядва да прихванат писмата ѝ. В началото на 1667 година става ясно, че Маргьорит-Луиз е бременна за втори път, при което тя започва да галопира дълго с коне, за да предизвика аборт. Напразно, през август 1667 година ражда дъщеря си Ана Мария Луиза.