Страданията продължават: Маргьорит-Луиз се хвърля от яростен гняв в коматозно отчаяние, а Козимо потъва в едно състояние на почти постоянна свята депресия, като единствената наслада, която си доставя, са обилните закуски, обеди и вечери. Фердинанде II вече смята брака на сина си за нетърпим и в преследване на своето желание за спокоен живот предлага на Козимо да се отправи на пътуване из Европа — сам. Освен че е бягство от домашните трудности, то ще му даде възможност да създаде полезни дипломатически връзки, които ще го подготвят за времето, когато ще наследи великото херцогство.
През лятото на 1668 година Козимо се отправя на дълго пътуване из Австрия, Германия и Холандия, но когато се връща вкъщи, положението не се променя. На следващата година Фердинандо II изпраща Козимо на още едно пътуване, този път в Испания, Португалия и Лондон. Външният му вид е отбелязан в дневниците на Самюъл Пийпс, който описва Козимо като „съвсем черен дебел мъж в траурен костюм“. Крал Чарлз II дава прием в чест на Козимо, а самият той приема мнозина от лондонското общество на поредица от пищни вечерни приеми, на които, според поканените, се наслаждават всички присъстващи, включително и домакинът. По обратния път към Флоренция се отбива в Париж, където забелязват, че говори „възхитително по всяка тема и е добре запознат с начина на живот във всеки европейски двор.“ Изглежда, че пътуванията изваждат Козимо от черупката му, новата среда го кара да забрави за набожността и просто да се забавлява. Тази безгрижна интерлюдия обаче не продължава дълго, защото скоро след завръщането му от неговото второ пътуване баща му Фердинандо II умира. На двадесет и осем години неговият син го наследява като великия херцог Козимо III.
За изненада на двора новият велик херцог започва своето царуване като подема амбициозен план да реформира финансовата система на Тоскана, което е опит да съживи отслабващата икономика на страната. Делата обаче бързо се оказват много по-сложни, отколкото очаква, и Козимо III се обръща за съвет към своята майка Витория. Докато той губи интерес към проблемите на управлението, изключителната Витория постепенно поема юздите на властта и не след дълго кабинетът на великия херцог прави своите заседания в личните й покои.
През 1671 година Маргьорит-Луиз ражда втори син, когото кръщават Джан Гастоне на френския му дядо херцог Гастон д’Орлеан. След още година Маргьорит-Луиз пише писмо до Козимо: „Заявявам, че повече не мога да живея с теб. Извор съм на твоето нещастие, както и ти на моето.“ Съобщава на съпруга си, че е писала на Луи XIV и иска разрешение от краля да постъпи в манастир в Париж.
Козимо III е вбесен от новините и заповядва на великата херцогиня веднага да напусне Флоренция. Нарежда й да се установи във вила Медичи в Поджо а Чиаяно, на около двадесет километра от града в подножието на Албано и да остане там до второ нареждане. Маргьорит-Луиз явно демонстрира неудоволствието си и напуска Флоренция със своите повече от 150 слуги, готвачи, коняри и всякакви други прислужници. Козимо III заповядва да не позволяват на съпругата му да напуска вилата, освен в случаите, когато се разхожда или язди из прилежащите земи, но по всяко време трябва да бъде придружавана от въоръжен отряд.