Брунелески се завръща във Флоренция през 1417 година и бързо си създава име на един от водещите архитекти в града. Видяхме, че през 1419 година Джовани ди Бичи оглавява комисията, която поръчва на Брунелески да построи приюта за сираци в града, наречен по един остарял евфеминистичен начин „Оспедале дели Иноченти“. Това е една от първите големи работи на Брунелески, а изчистената й класическа фасада, изградена от преоткритите технически елементи като елегантните поддържащи колони, рязко контрастира със заобикалящите я средновековни сгради. Неочаквано в процеса на работа въздържаният стар банкер и темпераментният архитект създават силно приятелство. Още от самото начало Брунелески много точно изказва вижданията за типа сграда, която иска да построи, Джовани обаче се чувства несигурен в новата си роля на покровител и се съветва със своя получил хуманитарно образование син Козимо. Последният не се нуждае от голямо насърчение, за да бъде въвлечен в проекта, и разясненията, които дава за новаторските цели на Брунелески, изпълват Джовани с възхищение към архитекта, а подплатеното със знания разбиране към намеренията на Брунелески от страна на Козимо означава, че и те на свой ред стават приятели. Двамата успяват да убедят Джовани да се развие като покровител и в резултат на това той поръчва на Брунелески да възстанови и разшири „Сан Лоренцо“ — църквата на рода Медичи. В края на краищата архитектът успява да завърши ризницата на „Сан Лоренцо“ точно за погребението на Джовани през 1429 година, макар че по същото време работи по проект, с който ще го запомнят завинаги.
Строежът на катедралата „Санта Мария дел Фиоре“ започва още през 1260 година, по време на първия банков разцвет на Флоренция и господството на града като център на търговията с вълна, които го правят един от най-богатите градове в Европа. Жителите на Флоренция са изпълнение с гордост и гледат на града си като на въплъщение на новия Рим. Решават да ознаменуват първенството, което сами си приписват, с издигането на един от най-големите храмове в християнския свят, който да е достоен съперник на великите готически катедрали в Северна Европа и византийската „Света София“ в Константинопол с нейните прочути кубета.
Но Флоренция е сполетяна внезапно от банкрута на банка „Перуци“, последвана от „Барди“ и „Ачиайоли“, след тях настъпва Черната смърт и вследствие на това половин век след началото на строежа новата катедрала все още стои незавършена. Недовършената фасада огражда парче земя, изложено на природните стихии, които я правят да изглежда повече като руини, отколкото като строеж — основите от източната страна толкова дълго остават открити, че улицата, минаваща край бъдещата катедрала, става известна като Лунго ди Фондаменти („Край основите“).
Градът отново почва да богатее, търговията с вълна отново процъфтява и второто поколение флорентински банки затвърждава превъзходството си, като сред тях банка „Медичи“ няма равна в цяла Европа. Строежът на катедралата „Санта Мария дел Фиоре“ започва отново и през 1418 година е готова да бъде увенчана с голям купол. На преден план излиза следният проблем — според първоначалните планове на катедралата разстоянието в основата на купола трябва да е 40 метра, т. е. единственият по-широк от него е този на Пантеона в Рим. Кубето трябва да олицетворява гордостта и достиженията на великия град Флоренция, но за нещастие амбициите на нейните граждани надминават достиженията на всеки архитект от епохата. В резултат на това, вместо да олицетворява гордостта и достиженията, невъзможният за изпълнение купол прави Флоренция за присмех.
Остава въпросът как да се издигне тази огромна конструкция, без стените на катедралата да се срутят под непосилната маса. Свикват се тревожни събрания на Сеньорията и на всички свързани с проблема комисии, дават се всякакви находчиви предложения. Вероятно има възможност куполът да бъде изграден от по-лек материал, например пемза, тогава пък откриват, че няма достатъчно дърва, за да издигнат подходящо скеле. Предлага се разрешение и на този проблем — цялата вътрешност на катедралата да бъде запълнена с пръст, така че куполът да бъде построен, като камъните му се поддържат отдолу. Тогава пък възниква въпросът как ще изчистят вътрешността на катедралата, когато завършат строежа. Има предложение да разхвърлят из пръстта дребни монети, което ще стимулира бедните и малките момчета да я изнесат безплатно! Комисията се отчайва, последното средство, до което прибягват, е да обявят конкурс с награда.