Козимо може и да прегрешава като кръстник на Ренесанса, но несъмнено е сред светците, когато става дума за основните играчи на италианската сцена. Главният съперник на Флоренция е могъщият и несметно богат град Милано, чиято неустановена териториална граница често е само на около осемдесет километра на север. От 1412 година Милано се управлява от херцог Филипо Мария Висконти, изродена издънка на прославен род, който живее като отшелник в непристъпната си крепост в града и дори и сред собствения си народ придобива формата на зловеща легенда. Висконти е невероятно дебел и ужасно грозен, затова рядко се появява на публични места, отказва да присъства на обществени тържества, дори и когато става дума за посещение на император или представител на владетелски род, защото се засяга заради външния си вид. Наследява херцогството след убийството на брат си и непрекъснато се страхува от заговори срещу себе си, спи в силно въоръжени спални и сменя леглото си три пъти на нощ, за да се изплъзне на евентуалните убийци. Филипо е и суеверен до абсурдност, ужасът му от гръмотевици го принуждава да построи специална звукоизолирана стая с двойна врата в средата на замъка, така че да не чува тази страшна поличба.
Когато на двадесет години Филипо Мария Висконти внезапно наследява херцогството, намира хазната празна и за да поправи това, се жени за четиридесет и две годишната вдовица на един от своите кондотиери Беатриче, която му носи зестра от 40 000 флорина. Брачните взаимоотношения между водещия уединен живот Филипо и неочаквано образованата бивша съпруга на наемен генерал се оказват трудни още от самото начало, а след няколко години параноята надделява. Беатриче е арестувана и изправена пред съда за прелюбодеяние заедно с един паж в юношеска възраст, чието единствено престъпление е, че забавлява господарката си, като свири на лютня в присъствието на придворните й дами. Всички, включително и придворните дами, са измъчвани, докато не признават, че Беатриче му изневерява, после са екзекутирани, а всички доказателства, свързани със „съдебния процес“, са заличени от архивите. След това е уреден друг политически целесъобразен брак с младата Мария Савойска, като по този начин Милано се застрахова срещу нападение от север. Но когато двойката се оттегля към брачното ложе, Филипо чува воя на куче в нощта и вследствие на тази ужасяваща поличба отказва да остане под един и същи покрив със съпругата си — решение, което почти със сигурност й спасява живота. Обаче няма пряк наследник на Висконти за херцогството, макар че Филипо има незаконна дъщеря Бианка.
С такава личност за съсед Козимо де Медичи е принуден да упражни значителните си дипломатически умения с пълна сила. Филипо Мария Висконти живее затворен в замъка си, но мечтае да направи Милано върховна сила в Северна Италия и плановете му показват всички умения на убедения параноик. Почти е невъзможно да се предвиди следващият му ход, който може да е продиктуван от последната му консултация с личния астролог. Капризът е друг фактор, който кара враговете му непрекъснато да правят предположения, и се оказва особено ефективен в отношенията му с могъщите кондотиери, наети от Филипо да водят войните му. Когато забавя плащанията, те често продължават да се бият, вместо да се оттеглят и да оставят друг кондотиер да ги замени и да прибере парите им. Висконти знае как да използва дори и най-малките страхове и подозрения на другите.
Козимо успява да постигне известно равновесие в Северна Италия, като поддържа традиционния съюз на Флоренция с Венеция. Но дори и при тези условия Милано остава постоянна заплаха, а херцог Филипо Мария е насърчаван от изгнаника Риналдо дели Албизи, заклел се да отмъсти на Козимо. Миланските войски навлизат в територията на Флоренция през 1437 година и отново през 1438 година, като и двата пъти са успешно отблъснати, но не без усилия, които стават видни за международните сили. За да води война срещу наемните войски на Милано, Козимо наема своя нов приятел, великият генерал Франческо Сфорца, и му заповядва да прогони миланските сили от флорентинска територия, а после да превземе Лука — ход, за който знае, че ще срещне одобрение във Флоренция. Сфорца напредва, като принуждава миланските войски да се оттеглят към Лука, но не е склонен максимално да се възползва от предимството си, като атакува града и миланските сили. Няма желание да обижда Филипо Мария, тъй като все още таи надежда да се ожени за незаконната дъщеря на херцога Бианка. Същевременно и Венеция отказва да подкрепи Флоренция при нападение срещу Лука, тъй като не е съгласна на увеличаване на флорентинската територия. През 1438 година самият Козимо пътува до Венеция, за да се опита да убеди съюзника си да се присъедини към него, но Серенисима не отстъпва от своя неутралитет. Козимо осъзнава, че на Венеция никога не може да разчита напълно.