През 1440 година миланските наемници, предвождани от Риналдо дели Албизи, отново навлизат на флорентинска територия, но пак са отблъснати, което принуждава Риналдо да се оттегли със съжаление и да се отправи на дълго пътешествие из Светите земи. Междувременно Сфорца е възнаграден за тайната си вярност към Милано — херцог Филипо Мария му позволява да се ожени за Бианка и дори дава смътни обещания да обяви Франческо за свой наследник.
След шест години, през 1447, Филипо Мария Милански умира. Не посочва наследник и от всички страни се появяват претенденти за Милано. Претенциите на Сфорца са пренебрегнати, когато кралят на Неапол Алфонсо и Орлеанският херцог във Франция по отделно изявяват своите претенции. Същевременно гражданите на Милано провъзгласяват града за република по флорентински модел. След три години на международни интриги и разправии Сфорца просто влиза в града с армията си и се обявява за херцог на Милано. Козимо е подкрепил правилния човек, някогашният враг на Флоренция вече е съюзник.
Действията на Сфорца имат опасни последствия. Венеция незабавно разваля отношенията си с Флоренция и се съюзява с Неаполитанското кралство, което все още предявява претенции към Миланското херцогство. Флорентинските граждани са прогонени от Венеция и Неапол, а банка „Медичи“ е принудена при значителни загуби да затвори клоновете си в двата града — всеки се отмята от задълженията си към врага. В отплата Сфорца кани Козимо да отвори клон на банка „Медичи“ в Милано, като предлага един дворец за седалище. Франческо толкова много разчита на банка „Медичи“, че дворецът практически се превръща във финансово министерство на херцогството. И този път късметът на Козимо не му изневерява.
В Италия се установява несигурен мир, изглежда, че Неапол и Венеция са склонни да чакат сгоден момент, а за облекчение на Козимо това означава, че търговията продължава. Съюзът с Милано е добър за флорентинските търговци и външната търговия, но по-голямата част от населението не го одобрява. Мнозина са се били във войните срещу Милано и трудно преглъщат съюза със стария враг. Същевременно от Неапол и Венеция се завръщат огорчени изгнаници, които разпространяват слуха, че Козимо поддържа Сфорца, само защото наемният генерал му дължи цяло състояние, което иска да си върне чрез миланската хазна.
Промените на италианската политическа сцена имат последствия извън страната. Венеция се чувства застрашена и се обръща към императора на Свещената римска империя Фридрих III да разруши съюза между Флоренция и Милано, който застрашава цяла Северна Италия. В отговор на тази заплаха Козимо решава, че единствената възможност е да се обърне за подкрепа към врага на император Фридрих III френския крал Шарл VII. Медичи знае, че трябва изключително внимателно да подходи към тази молба, тъй като Франция от много време има териториални претенции в Италия и на всяка цена трябва да бъде избегнато навлизането на голяма френска армия в страната. Първоначално Козимо мисли да пътува на север, за да се срещне лично с Шарл VII, но разбира, че положението в града е прекалено несигурно, за да напусне Флоренция и да поема на дългото пътешествие към Франция. Вместо това избира за свой пратеник приятеля си, хуманиста Аньоло Ачиайоли, представител на едно от старите флорентински семейства, останали верни на Медичите. Самият Ачиайоли е прогонен от Риналдо дели Албизи по време на изгнанието на Козимо. Той е и изключително надарен оратор, прекарал безброй приятни часове с Козимо в четене на римския писател и ритор Цицерон. Вероятно като компенсация за неспособността си да говори на публични места Козимо храни голямо уважение към речите на Цицерон, които защитават републиканските добродетели на Древния Рим и изтъкват, че гражданският дълг е едно от необходимите изисквания за добър живот.