Но Козимо е принуден да поеме голям риск. Години преди да превземе Милано, Сфорца започва да си създава своя държава, като завладява земи в Романя, състоящи се от много полуавтономни малки градове държави, принадлежащи официално на Папството. Сфорца се превръща във враг на папа Евгений IV, който никак не е щастлив, когато научава за срещата на Козимо и последвалото приятелство с кондотиера. В резултат банка „Медичи“ губи правото да управлява папските приходи през последните години от понтификата на Евгений IV. Банката губи клона си при Римската курия, но запазва другия си римски клон, който продължава да осъществява доходоносните си дела, като съхранява голяма част от личните сметки на папата, както и на мнозина от неговите кардинали.
Козимо предвижда подобен развой на събитията и както винаги е предприел необходимите предпазни мерки. Знае, че възрастният Евгений IV няма да живее дълго и от доста време изгражда приятелски отношения с Томасо Парентучели, който е най-вероятният му наследник.
Парентучели е син на беден лекар от далечен край на северна Тоскана. Поради липса на средства като млад мъж е принуден да изостави следването си в Болонския университет. Около 1420 година пристига във Флоренция, където е нает от Риналдо дели Албизи и Пала Строци за възпитател на децата им. По това време става хуманист и е част от кръга на Козимо. Споделя любовта на Козимо към книгите и играе основна роля в изграждането на библиотеката му, която е отворена за всички и дори дава под наем редки ръкописи на бедни учени като Парентучели. От своя страна Томасо прочита всяка книга и ръкопис, които попаднат в ръцете му, така че след няколко години за него казват, че „всичко, което не знае, е отвъд границите на човешкото познание.“ Скоро привлича вниманието на Евгений IV, който го назначава за епископ на Болоня, а Козимо заема големи суми на Парентучели, за да издирва и закупува за Църквата редки ръкописи. Двамата отново се срещат, когато Парентучели присъства на Вселенския събор във Флоренция през 1439 година. Дълбоките му познания впечатляват византийските делегати и той успява да играе главна роля в убеждаването на арменците, етиопците и якобитите да забравят за различията си с Константинопол и да прегърнат вселенските цели на събора.
Най-после през 1447 година Евгений IV умира. Парентучели го наследява като папа Николай V и мястото на Козимо като папски банкер е затвърдено за пореден път. Но зад приятелството стои нещо повече от чистия финансов интерес. Николай V се съветва с Козимо за създаването на Ватиканската библиотека, която е направена по модел на библиотека „Медичи“. Също така желанието на папата за мир в Италия „без използването на други оръжия освен Христовите“ съвпада с по-светското желание на Козимо за мир и благоденствие. Николай V запознава Козимо със сиенския си приятел Енеас Пиколомини, който след единадесет години, през 1458 година, ще стане папа Пий II.
Ако Николай V е първият папа, който е и хуманист, то Пий II прави още една крачка и е първият хуманист, който е и папа. Пиколомини обаче е доста неправдоподобен избор за Христов викарий не само заради преобладаващата си вяра в хуманизма. Преминал е четиридесетте години, когато дава обет за безбрачие, а дотогава си създава заслужено име на завършен латинист, но и на също толкова завършен женкар. Еротичната му „История за двама любовници“ и бляскавите му латински стихове привличат вниманието на императора на Свещената римска империя Фридрих III, който го назначава за придворен поет. Оказва се, че Пиколомини дава обет за безбрачие от чиста амбиция, защото той с нищо не променя поведението му. Но сега впряга широките си хуманистични познания в създаването на няколко по-сериозни произведения, като забележително иновативната му географска история, озаглавена „За Азия“, която по-късно вдъхновява Христофор Колумб да търси западен път към Катай (Китай).