Не може да се отрече, че подаграта на Пиеро се отразява на характера му. В определени моменти той демонстрира изискани маниери, липсващи на Козимо, но по време на все по-зачестяващите болезнени пристъпи Пиеро е хладен, резервиран или раздразнителен. Дори юношата Лоренцо забелязва как по невнимание баща му понякога отблъсква хората, а италианските взаимоотношения тогава, както и сега, се градят на топлината, чието отсъствие често разстройва хората.
А каква е тази „подагра“, която тегне над рода Медичи и почти осакатява Пиеро? Няма съмнение, че болестта е наследена от Козимо, а свадливият вид на Джовани ди Бичи предполага, че и дядото на Пиеро може да е страдал от същото. Няма съмнение и че болестта на Пиеро е подсилена от хранителните му навици, преобладаващи сред заможните италианци от епохата. Онзи, които са на върха на обществото, имат навика да изяждат огромно количество месо — за удоволствие, за да се нахранят здраво и като израз на общественото им положение, тъй като месото е скъпо. През онази епоха обикновено се сервира с гъсти и пикантни сосове, за да прикрият вкуса на месото, което бързо се разваля в жегата векове преди хладилниците. Флорентинците в частност питаят особена любов към ястия с бъбреци и черен дроб. По-голямата част от зеленчуците се считат за храна на селяните и рядко се поднасят. Истинската вреда обаче се нанася през зимата, защото това е сезонът на кореноплодните, считани за храна за добитъка. Няма проблем, ако „малките хора“ се хранят с такива неща, но изисканите дори и не помислят да посегнат към тях. В резултат на това сред висшите слоеве на обществото, особено през зимата, преобладава недостиг на витамини и минерали.
Не бива да се изненадваме, че подаграта на Пиеро се влошава при подобна диета, но е малко вероятно да е причинена от нея. От чисто медицинска гледна точка подаграта и артритът му са следствие от задържането на пикочна киселина, което води до заболяване на бъбреците, в резултат на което пък цветът на лицето му е тъмно жълт. Задържането на пикочна киселина води до натрупване на кристали, които предизвикват болки и отичане на ставите, така че няма нищо изненадващо във факта, че през по-голямата част от втория период от живота си Пиеро е носен на лектика. Свидетели разказват, че в определени случаи дотолкова е парализиран, че единственото, което може да помръдне, е езика си, за да говори. Този инвалид обаче се оказва умел владетел, защото грешките, допуснати от него, не са причинени от замъгленото му от болка съзнание. Самообладанието и волята на Пиеро са почти равни на тези на баща му.
Няколко години преди смъртта на Козимо известен брой знатни граждани на Флоренция постепенно започват да показват недоволството си от неговото управление. Обикновените съперничества и омрази се трупат и увеличават броя на онези, които изпитват мълчаливо недоволство. Сред тях е и старият приятел на Козимо Аньоло Ачиайоли, който се обръща срещу него и смята, че Пиеро е напълно негоден да поеме управлението. Ачиайоли счита възрастния Козимо за страхливец, защото според него „избягва да взема всякакви решения, които биха изисквали от главата на рода да прояви енергичност.“ Както е в подобни случаи и в този има известна доза истина — няколко богати граждани на Флоренция силно надвишават кредита си в банка „Медичи“, но Козимо не ги притиска да покрият дълговете си. И така по време на смъртта му състоянието на банката не е особено добро.
Друг сред онези, които тихо се обръщат срещу Козимо, е довереният му съветник Диотисалви Нерони, представител на старо флорентинско семейство, натрупал значително богатство. Нерони желае да превърне състоянието си във власт и е разгневен от идването на власт на друг Медичи, което му попречва.
Пиеро поема управлението на банка „Медичи“ от Козимо и смята за благоразумно да помоли стария приятел на баща си Нерони да прегледа счетоводните книги на банката и да го въведе във финансовото й състояние. Нерони решава да изплаши Пиеро като преувеличи рискованото положение, в което се намира банка „Медичи“. По това време много флорентински търговци силно надвишават кредита си, заради политическите събития по източното Средиземноморие — от 1463 година турците и венецианците водят война, нанасяща големи вреди на търговията с подправки и коприна от Изтока. Вследствие на преувеличенията на Нерони Пиеро решава незабавно да свие разходите на банката — големите задължения във всички клонове, където ги има, включително в Лондон, Брюж и у дома във Флоренция, да бъдат събрани.