Тук успява да получи поръчка от монахините в „Сант Амброджо“, където рисува картина зад олтара, която е на изключително ниво и привлича вниманието на Козимо де Медичи. Дори в наши дни съвършенството в работата на Липи се вижда мигновено. Изобразените от него лица изпъкват на фона, сякаш са релефни. Казват, че Липи се научава да рисува така, докато наблюдава релефите на Донатело и техния ефект. Тази релефност на лицата и експресивната им индивидуалност превръщат картините му в нещо невиждано още от самата им поява. Съвсем ясно усещаме, че всяка мадона е жена, познавана от Липи, и дори кръглоликото дете в ръцете й е лесно разпознаваема личност, а не синтезиран образ.
По-голямата част от поръчките към Липи са религиозни, което се дължи на начина, по който художниците биват наемани през този период. Вероятно при неговия характер е неизбежно картините му да не бъдат пропити с дълбока религиозност, но пък притежават предизвикателен реализъм. Неговите благовещения, мадони и картини зад олтара изобразяват изключително живи сцени, одухотвореността на участниците в тях не е тържествена или преувеличена — ние разчитаме позата им или тяхната изразителност по естествения израз на лицата им така, сякаш ги виждаме в реалния живот. Лекотата на линиите и цветовете напомнят за влиянието му, забелязано при художниците в Падуа — внезапно разпознаваме един призрачен предшественик на Ботичели в целия блясък на рисунъка и цветовете му.
Единствено ярката дарба на Липи е причина за безкрайното търпение на Козимо де Медичи във взаимоотношенията му с този непокорен художник, защото покровителите на Липи са възнаграждавани с непрекъсната неблагодарност, която е един от малкото постоянни елементи в характера му. Медичите са принудени да упражнят целия си талант на благодетели, когато става дума за Липи. Козимо, а по-късно и Пиеро, се научават да задържат плащането на поръчките до тяхното завършване, въпреки че понякога и това не е достатъчен стимул. Като последно средство Липи получава ателие в двореца Медичи и тук го затварят, доставят му храна и материали за рисуване, но вратите остават заключени, докато поръчаната картина не бъде завършена. През тези периоди Липи е принуден дори да спи в ателието. Знаем това, защото веднъж успява да избяга, като накъсва чаршафите, завързва ги и се спуска по тях на улицата. После изчезва за няколко дни, а Козимо изпраща слуги да го търсят из бордеите около Стария пазар и пивниците в бедняшките квартали по края на Санта Кроче, намиращ се покрай блатистия северен бряг на Арно, на изток от центъра на града. Липи обаче изиграва роля за разбирането, което Козимо проявява към хората на изкуството, които наема, защото след тази случка Медичи „решава в бъдеще да се опита да го задържи, като се отнася внимателно и доброжелателно, и да му позволява да идва и да си отива, когато пожелае.“
Вероятно като част от тази просветителска стратегия през 1446 година Козимо насърчава Липи да изостави охолството на Флоренция и да замине да работи в провинцията в Прато, в подножието на планините, на около шестнадесет километра на северозапад от града. По препоръка на Козимо енорийският свещеник на църквата „Свети Стефан“, който е и негов незаконен син на име Карло, поръчва на Липи да направи фреските. Художникът го изобразява в една от тях.
Малко след това Липи получава поръчка да нарисува картина за монахините в „Санта Маргерита“ в Прато. Успява да убеди абатисата да му позволи да използва като модел за своята Мадона деветнадесетгодишната монахиня Лукреция Бути. След два месеца Лукреция забременява и двамата избягват. Скандалът е огромен, тъй като и двамата са дали обет за безбрачие, а църковните власти са принудени да отнесат въпроса до папата.
Този път Козимо трябва да упражни цялото си влияние, за да оправи положението. През 1458 година прочутият хуманист и автор на еротични истории Пиколомини става папа Пий II и по време на празненствата в чест на посещението му във Флоренция Козимо го убеждава да разгледа случая на Липи и Бути. Папата издава специално решение и ги освобождава от дадените обети, което им позволява да се оженят и да създадат дом с невръстния си син, който след години става изтъкнатият ренесансов художник Филипино Липи. Но много скоро Липи-баща изоставя съпругата и сина си и започва да работи над поредица от все по-невероятни шедьоври и да извършва все по-непростими простъпки, като един от случаите завършва с обвинение в незаконно присвояване на пари от неговия помощник, заради което го „измъчват на дибата, докато не се изпусне.“ Липи умира на 8 октомври през 1469 година на шестдесет и три годишна възраст в Сполето, отровен, както казват, от побеснелите роднини на прелъстено от него младо момиче.